精准时代，聆听大师谱写肠癌治疗的未来——第二乐章( 六 ) 2018年11月4日

BRAF抑制剂在BRAF突变型结直肠癌中的作用

BRAF抑制剂在黑色素瘤、肺癌的研究中均表现出较为理想的疗效，因此科学家推测该药也能为结肠癌患者带来获益。但是，在BRAF突变晚期结直肠癌患者中使用单药BRAF抑制剂维罗非尼，并未取得显著的临床活性。这可能与结直肠癌的发生和发展牵涉众多基因、负反馈信号传导通路较黑色素瘤更为复杂、异质性更大有关。

BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂的应用前景

基础研究提示， BRAF抑制剂只能暂时抑制结直肠癌细胞系中的BRAF下游ERK分子磷酸化水平， 24小时后即可观察到MAPK通路重新激活；BRAF V600E被抑制使得MAPK通路的负性反馈因子表达降低，通过EGFR等酪氨酸激酶受体（RTK）激活RAS和其他的RAF激酶，从而绕开BRAF再激活MAPK通路。基于该BRAF抑制剂原发性耐药理论，一些研究显示联合抑制BRAF、EGFR或MEK可能为BRAF突变患者带来生存获益。

此外，以SWOG-1406研究为基础， 2018年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南首次推荐BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、伊立替康的三药联合方案应用于BRAF突变型晚期结直肠癌的治疗，这一新的选择值得我们关注。