广谱且精准，Larotrectinib即将国内上市，NTRK抑制剂开辟广谱抗癌热潮

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因。由于其在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。然而，目前国内尚未有NTRK靶向药物上市。如今这一现状即将被打破。 5月26日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示， larotrectinib（代号 LOXO-101）上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为国内首个上市的NTRK抑制剂1 。
什么是NTRK基因？
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 ，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白。在健康组织中， NTRK通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。
当NTRK基因家族中任何一个基因和其他基因发生融合突变，就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。
NTRK基因的突变频率
目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童实体瘤中都存在。其中， NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌样癌，以及婴儿纤维肉瘤的突变频率高达75% ，强烈建议这几类患者检测NTRK基因2

本文插图
NTRK融合在成人和小儿肿瘤中的分布和频率（图源：参考2）

Larotrectinib——只看靶点，不论癌种
Larotrectinib 是新一代具备高度特异性的口服 TRK 抑制剂，能够高选择性地结合 NTRK 融合基因编码的蛋白产物，阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制存在这些突变的癌细胞生长和增殖，发挥抗癌作用。
2018 年 11 月 26 日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准 larotrectinib用于治疗携带 NTRK 基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。这是第一个获得 FDA 批准的不分癌种、只看突变的广谱抗癌靶向药，并且被证明在 17 种儿童和成人肿瘤中都有效；也是第一个针对 NTRK 融合突变的靶向药。
Larotrectinib的三场“成名之战”分别为LOXO-TRK-14001试验、SCOUT试验和NAVIGATE试验。对于NTRK阳性的各类实体瘤患者， larotrectinib治疗的整体缓解率（ORR）为75% ，其中完全缓解(CR)率为22% ，部分缓解（PR）率为53%；且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间（DOR）达到了35.2个月，中位无进展生存期（PFS）为25.8个月NTRK抑制剂开辟广谱抗癌热潮
除了larotrectinib外，还有很多NTRK抑制剂展现出了很好的疗效。
01 Entrectinib
广谱靶向抗癌新药entrectinib是一种新型的、口服有效的、具有中枢神经系统(CNS)活性的酪氨酸受体激酶抑制剂。用于靶向治疗携带NTRK编码融合蛋白或原癌基因酪氨酸蛋白激酶1(ROS 1)基因编码融合蛋白和间变性淋巴瘤激酶(ALK)编码蛋白基因重排的实体瘤患者。