多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法( 六 )

只有一种报道的 CAR T 细胞产品正在开发中，专门针对 TACI 表面抗原。双特异性 TACI/BCMA CAR T 细胞对 MM 细胞具有有效的体外和体内细胞毒性[71] 。
除骨髓瘤细胞外，还在免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）上发现了TACI 。因此，靶向TACI不仅可以通过直接细胞溶解作用引起细胞毒性，而且可以通过间接操纵Tregs[34,72]施加的不利微环境而产生细胞毒性，从而提供了一种很好的两管齐下的方法。
CD138
CD138 是 MM 细胞上高度表达的表面分子，临床上用作浆细胞的选择标记。中国人民解放军医院测试了针对MM的单一疗法的靶向4-1BB/CD3 CD138的CAR T细胞产品。然而，仅报道了适度的治疗反应（NCT01886976）。该数据是从小样本量 (n = 5) 中获得的，因此结果可能不足以进行有意义的解释。抗 CD138 CART 细胞也已被纳入其他 CAR T 细胞混合物（BCMA、CD38、CD19、SLAMF7）试验，但无法获得实质性数据（NCT03778346 和 NCT03196414）。
尽管 CD138 在骨髓瘤细胞中过度表达，但应注意 CD138 存在于其他正常组织中，例如上皮细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞，再次强调了靶向/非肿瘤效应的可能性。在过去的临床试验中，研究抗-CD138抗体-药物结合物用于MM的临床试验中很明显地看到了这一缺点，其中一些患者报告了严重的粘膜和皮肤毒性[13] 。
其他
在对CAR T细胞疗法的深入研究中，还检查了多种其他靶抗原，其中一些值得一提的是G蛋白偶联受体C类5组D成员（GPRC5D）， CD56 ， Lewis Y ， CD44v6 ，和Kappa 轻链。研究这些分子是因为它们的表面表达和预后影响[66] 。这些 CAR T 细胞产品试验的综合数据大多无法用于评估，但对于一些已发布试验数据的产品，并没有太多兴奋，因为患者报告的反应性中等至低[54] 。参与浆细胞生物学的各种其他分子，如 CD229、整合素 β7、CD70 和 CD126(IL6R) 正在临床前研究[3,73] 。
五、CAR T细胞制造在骨髓瘤中的技术进展
随着 CAR T 细胞疗法的不断发展，效应细胞的多模式工程为应对日益复杂的疾病环境提供了前景。为了解决疾病复发时抗原逃逸的问题，已经探索了靶向 BCMA 双表位的 CAR 。
LCAR-B38BM 和 JNJ-4528 用于表达两个BCMA 结合域，以增加其对低表达 BCMA 的骨髓瘤细胞的结合亲和力。然而，对这种方法的警告是，对于最佳的肿瘤识别和细胞毒性是否需要一定的 BCMA 表达阈值尚无定论。
宾夕法尼亚大学的研究 (NCT02546167) 显示基线 BCMA 表达与反应率之间没有相关性[74]；相反， FCARH143 试验 (NCT03338972) 发现长期反应者与治疗前复发患者的肿瘤细胞上的 BCMA 表达存在差异.在迄今为止进行的许多 BCMA 临床试验中，基线 BCMA 是或不是纳入标准，如果是，则范围包括仅可观察到的表达 (~1%) 到高 >50%（表2）。这种预期的研究间异质性使得难以评估有助于安全性和有效性的潜在因素。设置一系列不同基线水平的单一临床试验可能能够告知所需的抗骨髓瘤效果所需的抗原阈值，以及较低的基线 BCMA 是否会带来更快的耐药性/复发。