多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法( 五 )

标志着一个里程碑，同种异体抗 SLAMF7-CAR T 细胞（UCARTCS1）成为 MM 中第一个获得 FDA 临床试验批准的“现成”CART 细胞产品（MELANI-01）。 UCARTCS1 使用健康的同种异体 T 细胞和 TALEN 基因编辑技术制造，以消除内源性 TCR 和 SLAMF7 表达，旨在降低 GVHD 和 T 细胞自相残杀的风险[61] 。
重要的是，一种新型抗 SLAMF7/BCMA 双特异性 CAR T 细胞产品正在临床前开发中，旨在增加肿瘤覆盖率和克服抗原丢失。与表达单个CAR 的 T 细胞相比，这些具有单链抗体的 CAR T 细胞包含两个串联的配体结合域（一个用于 SLAMF7 ，另一个用于 BCMA），显示出增强的活性。与 PD1 检查点抑制剂联合使用，可加速体内肿瘤清除[62] 。
CD38
抗 CD38 moAb（daratumumab 和第二代 isatuximab）在 MM[63-65]中的临床成功是抗 CD38 CAR T 细胞开发的基础。抗 CD38 CAR T 细胞疗法有效抗骨髓瘤作用的临床前证据 [66,67]已导致各种临床试验的启动，其中一项研究将抗 CD38 CAR T 细胞作为 RRMM 的单一疗法（NCT03464916），而其他人则探索它与不同的 CAR T 细胞结合，包括抗 BCMA、抗 CD19、抗 CD138、抗 CD56 和抗 NY-ESO-13 。正在评估一种双特异性抗 CD38/BCMA CAR T 细胞产品（NCT03767751）。
然而，值得注意的是， CD38 在骨髓瘤细胞上通常不高度表达，其表达在晚期疾病中可能下调[67,68] 。因此，抗 CD38-CAR-T 可能会产生耐药性。由于 CD38 也在活化的 T 细胞（从而增加 T 细胞自相残杀的风险）、NK 细胞和正常前列腺、神经元和肌肉细胞上也表达，因此也可能出现在靶/非肿瘤毒性。
CD19
尽管成熟的浆细胞中通常不存在 CD19 ，但具有独特繁殖特性的少数骨髓瘤细胞表达低 CD19 ，这与耐药性和促进复发的特性相关[3,54] ，使其成为合理的治疗靶点。使用抗 CD19 CAR T 细胞 Kymriah 进行了概念验证试点研究。在接受治疗的 12 名患者中， 6 名获得了 VGPR ， 2 名获得了 PR ，另外 2 名经历了疾病进展 (NCT02135406)[13] 。重要的是，抗CD19/抗BCMA的鸡尾酒CAR T产品可产生令人印象深刻的100％ORR（NCT03455972）。尽管在峰值数据点细胞扩增超过 1000 倍，但患者仅经历轻度（1-2 级）CRS ，无神经毒性。
TACI
跨膜激活剂和 CAML 相互作用子 (TACI) ，如 BCMA ，是 TNF超家族的成员。 TACI 和 BCMA 共享相同的激活配体 APRIL 和 BAFF ，当它们与其受体结合时，可以促进 MM 的生长和存活。基于这种生物学特性，已经开发出针对 APRIL 的基于配体的 CAR T 细胞，以同时靶向 TACI 和 BCMA 信号通路[69,70] 。在体内模型中， APRIL 导向的 CAR T 细胞根除BCMA+TACI-和 BCMA-TACI+ 肿瘤，但单特异性抗 BCMA CAR T 细胞未能抑制 BCMA-细胞的增殖，表明 APRIL 导向的潜在应用与 BCMA 丢失相关的病例中的 CAR T 细胞[69] 。最近，已经报道了另一种具有精细分子设计的靶向APRIL的CAR T细胞产品[70] 。与其单体对应物相比，这种基于 APRIL 的三聚体 CAR T 细胞增强了与 BCMA 和 TACI 受体的结合，并具有更高的细胞溶解活性。尽管有这些有希望的临床前数据，但迄今为止唯一一项针对 APRIL 靶向 CAR T 细胞的临床试验因疗效不足而终止（NCT03287804）。