多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法( 四 )

与此相关的是，最近一项使用纵向单细胞转录组学和大量基因组分析的研究强调了分子 BCMA 畸变。他们发现患者对 bb2121 的耐药性与 BCMA 的双等位基因丢失有关。大多数 MM 细胞表现出 chr16p 杂合缺失，包含 BCMA 基因座，伴随着其他等位基因的无义突变，导致 BCMA[52]的双等位基因失活。
另一项研究证实了这一点，该研究揭示了基因组不稳定性与CAR T 细胞输注后 BCMA 基因座的双等位基因缺失有关。两个等位基因在 CAR T 治疗之前都是完整的，因此，这表明在治疗过程中发生了分支进化，并且 MM 细胞在选择 BMCA 阴性细胞时获得了基因组异常。
毒性
CAR T 细胞激活后，由促炎细胞因子介导的细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性等毒性是另一个长期存在的问题。 CRS 在轻度病例中表现为发烧、恶心和流感，但在严重病例中可能会升级为低血压、心脏骤停和肝功能衰竭。另一方面，神经毒性的范围可能从轻微的意识模糊和谵妄，到严重的迟钝、癫痫和白质退化[20] 。尽管是浆细胞标志物，但 BCMA 也在正常 B 淋巴细胞上共表达，因此， BCMA CAR T 细胞疗法也可能引入靶向/非肿瘤效应，其中常见表现包括 B 细胞发育不全、中性粒细胞减少症和导致感染风险增加的免疫抑制。
在上述相同的荟萃分析研究中，报告的平均 CRS 和神经毒性发生率分别为 80.3% 和 10.5%[49] 。虽然毒性是常见事件，但患者的毒性相关致死率是可控的。在肿瘤负荷较重或 CAR T 细胞剂量较高的患者中更常观察到高度毒性[38] 。通常使用现成的药物来控制毒性，例如治疗 CRS 的 IL6R 拮抗剂（托珠单抗）和治疗神经系统症状的皮质类固醇[20] 。
四、非 BCMA CAR T 细胞
人们永远期待下一个突破性分子的出现。在这种追求中已经探索了各种表面抗原。本节记录了一些研究更充分的骨髓瘤抗原取得的进展（表 3）。

本文插图

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SLAMF7/CS1
采用信号淋巴细胞激活分子 F7 (SLAMF7) 进行 CAR 靶向的吸引力源于 elotuzumab ，这是 FDA 批准用于 RRMM[57,58]的第一个 SLAMF7 人源化单克隆抗体。源自 elotuzumab 的抗 SLAMF7 CAR T 细胞显示出在原发性骨髓瘤样本中快速细胞溶解和在异种移植物中消除髓外细胞的临床前证据[59] 。 SLAMF7-CAR T 细胞结合了开/关自杀基因以提高安全性和耐受性，后来被开发用于临床研究（NCT03958656 和 NCT03710421）。一个欧洲小组还利用睡美人转座子系统的非病毒基因转移方法设计了一种新型 SLAMF7 CAR T 细胞模型。他们的专有产品目前正在 I/II 期 CARAMBA 试验中进行测试 (https://www.caramba-cart.eu/patients/)[60] 。