多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法( 三 )

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【多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法】

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其他一些值得注意的 BCMA-CAR T 产品是人源化和完全人源化的 CAR（JCARH125、MCARH171和 FCARH143），旨在减少移植物抗宿主病（GVHD）并延长 T 细胞的持久性。这些治疗的 ORR 分别为显着的 64%、100% 和 82% 。据报道，特别是 JCARH125 的功效与具有高 CD3+ 纯度和丰富早期记忆表型和多功能性的 T 细胞产品有关。
表 2 中描述了更多正在进行和招募的 BMCA CAR T 试验，不同的产品表现出不同的功效水平。最近对总共 23 种不同的 BCMA-CAR T 细胞产品进行的荟萃分析研究已在总共 640 名患者中使用，报告平均 ORR 为 80.5% ， CR 为 44.8% ，中位 PFS49 为12.2 个月。
三、BCMA-CAR-T 疗法的局限性
抗 BCMA CAR T 细胞疗法的有希望的结果并非没有其自身的一系列挑战。
治疗耐药
治疗耐药性的潜在机制在很大程度上仍不清楚，但涉及肿瘤异质性和抗原逃逸[50] 。在肿瘤内水平异质表达的 BMCA 可以导致优先靶向具有高 BCMA 的细胞，同时保留那些具有低/零 BCMA 表达的细胞，导致后者克隆的生长[33,34,47] 。事实上， BCMA 在第一次 CAR T 输注后疾病复发时经常失去表达，这表明 CAR T 细胞选择了 BCMA 阴性MM 克隆[38,51,52,53] 。
对于 BCMA 抗原逃逸，最详细描述的方法之一是 BCMA 抗原的错误生理学。 BCMA 可以在称为吞噬作用的过程中无意中从肿瘤转移到 T 细胞，导致 T 细胞脂肪死亡[3,50] 或者它可以流入血液循环（现在称为血清 BCMA (sBCMA)），由 γ-分泌酶介导 47 。两者都会导致抑制肿瘤细胞识别[38,54] 。尽管较低的 sBCMA 水平确实与良好的 ORR[36,38,55,56]相关，但它并不总是与 CAR T 剂量反应相关，并且在疾病负担增加的复发时其表达仍然很低[52] ，表明耐药机制可以延长除了肿瘤内在因素。