多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法( 二 )

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CAR T 细胞制造是一个费力的过程，在良好生产规范 (GMP) 环境中需要 2-4 周才能完成（图 4）。 CAR T 细胞疗法主要是自体的，制造过程从通过白细胞去除术从患者身上收集外周血单核细胞 (PBMC) 开始。在用感兴趣的 CAR 进行基因改造之前， T 细胞群被富集。基因传递是通过病毒转导（γ-逆转录病毒或慢病毒）或非病毒转移技术（DNA 转座子或 mRNA 转染）[30] 进行的。随后进行免疫表型分析，以确保T细胞成功获得具有CAR和细胞溶解活性的物质。然后，这些 CAR T 细胞将在含有富含生长因子的培养基的生物反应器中进行体外扩增，最后被冷冻储存或立即运送到诊所进行输注。

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二、用于MM治疗的CAR-T疗法
研究最广泛的骨髓瘤 CAR 靶点就是 B 细胞成熟抗原(BCMA) ，一种肿瘤坏死因子受体超家族成员 17 (TNFRSF17) 。它被认为是理想的抗原靶点，因为它优先在浆细胞上表达，而不是在造血干细胞上表达[31] 。配体、B 细胞激活因子(BAFF) 和增殖诱导配体 (APRIL) 与 BCMA 的结合和刺激可促进骨髓中浆细胞的生长和增殖。尽管 BCMA 的表达是异质的[32, 33] ，但它普遍存在于所有 MM 细胞中[31, 34] 并且其过表达具有重要的预后价值[35, 36] 。
第一个 BCMA导向的 CAR 是在不到十年前开发的，显示了功能靶向性的临床前证据[31] 。随后进行了首次人体 I 期临床试验，以测试 BCMA 靶向 CAR T 细胞在复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 中的疗效（NCT02215967）。总体缓解率 (ORR) 为 81% ，其中 63% 表现出非常好的部分缓解 (VGPR) 或完全缓解 (CR)[37,38] 。因此，人们广泛努力开发新型抗 BCMA CAR 并微调旧 CAR 。
表 2 记录了抗 BCMA CAR T 细胞临床试验记录，以及来自 ASH 2020[38-40]的最新更新。 2017年， bb2121（BluebirdBio）获得了FDA的突破性治疗指定奖，并获得了欧洲药品管理局（EMA）的Priority Medicine（PRIME）资格奖，这是骨髓瘤CAR T细胞发育的第一个重大突破。这是由于其卓越的功效和持久的响应。最新报告的 ORR 为 73% ， RRMM 患者的 PFS 显着改善（中位 PFS 8.8 个月）[41,42] 。 Bb2121被誉为FDA批准MM治疗的最新领跑者。其继任者 bb21217 使用相同的 CAR 构建体设计，但在离体 PI3K 抑制剂 bb007 存在的情况下进行培养，其 ORR 为 55% ，与记忆 T 细胞表型的富集和高峰值扩展相关[43] 。此外， JNJ-4528 是一种包含两个 BCMA 靶向结构域的双表位 CAR T 细胞产品，旨在增强抗原结合亲和力，在 CARTITUDE-1 试验中也显示出令人印象深刻的 94.8% ORR[44,45] 。这项研究提供了令人信服的证据，表明单次低剂量输注 CAR T 产品足以诱导早期、深度和持久的反应。 JNJ-4528 采用 LCAR-B38M 的确切结构，该结构正在 LEGEND-2 试验中的另一个地理队列（中国）中进行评估。该研究报告了 82.4% 的有希望的 ORR ，在高风险患者亚组中具有良好的安全性[46] 。