多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法

多发性骨髓瘤 (MM) 占血癌的 10% ，是一种起源于骨髓的浆细胞恶性肿瘤。多年来，对疾病生物学的更多了解导致治疗方式的平行改进，新疗法的出现证明了这一点，例如蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米）、免疫调节药物（沙利度胺、来那度胺和泊马度胺）和美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的单克隆抗体（daratumumab 和 elotuzumab）[1,2,3,4] 。虽然这些新疗法已导致更好的疾病控制，但骨髓瘤在很大程度上仍然无法治愈，并且高风险患者无法从这些疗法中受益[4,5,6,7] 。耐药性是不可避免的，疾病复发仍然是一个巨大的临床挑战。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种迅速兴起且前景广阔的免疫治疗选择之一，已在B细胞恶性肿瘤中显示出空前的成果[10-13] 。它延长了患者的生存期和缓解期，即使对于一些标准治疗失败的患者[14] 。

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本综述详细介绍了 CAR T 细胞疗法的总体发展及其在骨髓瘤治疗范式转变中的作用。我们讨论的主题范围从其临床开发的当前状态到骨髓瘤 CAR 制造中采用的最新技术。在这里，我们还考虑了未来的前景，并提出了可能改进 CART 细胞研究的方法，因为我们正在努力彻底改变骨髓瘤中的 CAR T 场景。
一、CAR T细胞疗法概述
T 淋巴细胞经过生物工程改造以表达识别肿瘤相关抗原的单克隆抗体 (moAb)（图 2）。抗体结合的 T细胞与这些同源抗原的结合将启动 T 细胞内的信号级联反应，刺激促炎细胞因子（如 TNF-α、IFN-γ、IL2 和 IL6）的释放，导致细胞溶解[20] 。这种独特的 CAR T 细胞特性可以帮助减轻 T 细胞受体 (TCR) 诱导免疫的常见局限性，包括肿瘤细胞的主要组织相容性复合体 (MHC) 损失和 T 细胞的低抗原结合亲和力[21,22,23] 。

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图 3 描绘了 CAR 的基本组件。胞外域上单克隆抗体的单链可变片段 (ScFV) 具有抗原识别功能，并通过铰链/跨膜区连接到细胞内域，通常源自 CD8 或 IgG4 。第一代 CAR T 细胞仅包含 CD3ζ 信号域，缺乏增殖特征17 。当前和常规生产的 CAR T 产品包含一个（第二代）或两个（第三代）共刺激域（4-1BB、CD28 和/或 OX-40）以促进有效的 CAR T 细胞信号传导，持久性和有效性[24,25,26,27] 。更复杂的第四代 CAR ， T 细胞重定向用于通用细胞因子介导的杀伤 (TRUCK) ，由一个附加的编码促炎细胞因子的转基因组成，当被信号分子诱导时，它被释放以介导细胞毒性[21,28,29] 。