多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法( 七 )

在克服单抗原丢失的克隆选择方面，双/多抗原靶向已通过以下方式实现：(a) 在鸡尾酒疗法中向患者输注多种 CAR T 细胞产品，或 (b) 在一个 T 细胞内具有针对不同抗原的双 ScFV .与 BCMA CAR 共表达的一些已知抗原是 SLAMF7、CD19 和 CD38（表 2）。考虑到这些目标在 BCMA 阴性环境中的进展中保持稳定表达，该策略是相关的[51] 。然而，考虑随之而来的挑战至关重要。例如，在（b）中，控制 T 细胞内每个 CAR 的阳性比例可能在技术上具有挑战性。在单个 T 细胞上定义这些 CAR 中任何一种的表达水平的困难将产生高度异质的 CAR T 细胞库，这可能会影响其肿瘤选择性和最终效力。此外，与单目标CAR一样，双目标/多目标CAR也可以引起选择性压力，由于增强的免疫反应，选择压力可能会更强，导致两种抗原同时逃逸。除了技术复杂性之外，另一个明显的挑战是高级别 CRS 的风险，伴随着并发抗原靶向增强 T 细胞激活[75] 。
为了减轻过度活化的 CAR T 细胞引起的毒性和靶向/非肿瘤特异性，一些 CAR 已被修改为包含抑制/自杀基因，当需要时，可以触发该基因关闭 T 细胞信号传导以避免随后发生毒性。目前正在研究骨髓瘤中的自杀基因，例如截短的 EGFR（NCT03070327 和NCT03093168）、iCasp9（NCT03958656和 NCT03125577）和 HSV-TK（NCT04097301）。其他安全策略，如双特异性 T 细胞接合器和串联 CAR 尚未在骨髓瘤中进行探索，因此值得研究[20] 。
到目前为止，通用 CAR 模型由 CD28 或 4-1BB 作为共刺激域组成。在这两种 CAR 分子之间进行选择至关重要，因为它决定了免疫激活的速度和 CAR T 细胞的持久性。含有 CD28 的细胞被证明具有更高的效力、快速扩增和在抗原刺激后引起细胞因子快速激增的能力，而含有 4-1BB 的 CAR 则表现出较低的信号强度、逐渐激活和类似记忆干细胞的表型[76] 。虽然前者与快速和强大的细胞溶解活动有关，但其活跃的信号动力学与更快的 T 细胞耗竭有关，因此导致反应不那么持久。与 4-1BB 对应物相比，它们缺乏持续的持久性，这使得它们可能成为 CAR 结构的劣质选择[13,66] 。 MM对CD28-CAR的偏爱程度较低是显而易见的（表2），由此，在首次进行了CD28的人源性BCMA-CART试验（NCI）之后，随后的CAR T产品主要携带4-1BB 。
MM 的短期临床缓解归因于 BCMA CAR-T 细胞的低持久性。为了避免这种情况，从其前体 bb2121 衍生的 bb21217 在 PI3K 抑制剂bb007 存在下离体培养，以丰富具有记忆样表型的 T 细胞。当 bb21217 而不是 bb2121 在同一只小鼠的第二次肿瘤攻击期间诱导肿瘤清除时，这种方法的好处得到了证明，而无需重新给药该产品[78] 。与 bb2121 相比， Bbb21217显示出更高水平的 CCR7 和 CD27 ，表明具有更高水平的记忆样 T 细胞，以及更低水平的 CD57（T细胞衰竭的标志物）。 bb21217的最新更新表明ORR的比率为55％，在18个月内可检测到CAR T细胞[39,43] 。