多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法( 九 )

最近，出现了新的尝试来利用抗CD19 CAR T治疗的成功。开发了新型 CD19 融合蛋白模型以重新激活具有低 CD19 表达的复发性 NHL 和 HER2 阳性实体瘤的靶向性 [90] 。在这些 CD19 低/阴性肿瘤细胞表面成功产生人工 CD19 表达的情况下，观察到有效的 CD19 特异性 CAR T 细胞介导的细胞毒性。 MM 也可以考虑这种创新策略（图 5）。在这种情况下，可以通过构建 CD19-BCMA（或任何其他特定 MM 抗原）抗体复合物在骨髓瘤细胞表面设计诱饵 CD19 抗原， BCMA 臂连接到肿瘤抗原。在 MM 上过度表达合成 CD19 将使我们能够利用已被证明具有高度特异性和效力的已经商业化的 CD19 靶向 CAR T 细胞（Kymriah 或Yescarta）。

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当前的护理标准已经证明，针对不同机制的多种药物的组合是疾病管理的更有效方法。然而，对 BCMA CAR T 疗法与多种抗骨髓瘤药物组合的研究相当有限。将CAR T细胞与来那度胺结合的临床前研究发现，来那度胺可以增强前者的持久性和活性[91,92] 。另一项研究报告称，新型 BCMA 靶向 ADC (MEDI2228) 对 BCMA 的抑制可以在耐药 MM 细胞中与硼替佐米协同作用[93] 。各种信号抑制剂如 BRD4i 和 MEKi 被证明可以通过阻碍其免疫抑制作用来增强 CAR T 细胞的功能，但这些从未在骨髓瘤中进行过研究 94,95 。在一项药物联合研究中，人们可以调查是否在 CAR T 细胞输注的同时加入一种药物或用于 CAR T 治疗后的维持，这可能对患有巨大 MM 负担的患者有用。
迄今为止， CAR T 细胞疗法试验在晚期和大量预处理的 MM 患者中取得的令人印象深刻的结果引发了一个问题，即是否应将 CAR T 细胞用作早期疗法。新诊断或早期疾病的较低疾病负担可能代表实现肿瘤清除的更高机会。在这些情况下，带有 CD28 的 CAR 而不是4-1BB 共刺激域，可能是更好的选择，因为它们会引发更快的免疫反应。配备 CD28 的 CAR T 细胞的快速活性将有助于迅速产生治疗效果，从而在早期更好地控制疾病，防止进展。对于高危患者（如重击或功能性高危骨髓瘤）而言，即使采用现代治疗策略，其疾病也通常会迅速进展，这似乎更为关键。 KarMMa-4 试验 (NCT04196491)96 已开始尝试在高危新诊断患者中研究 bb2121 。
此外，骨髓瘤长期以来一直与数量和功能缺陷的 T 细胞有关，特别是在进行性、难治性疾病中。从健康供体中获取 T 细胞是解决 CAR T 细胞不足和劣质问题的一个有吸引力的解决方案。 MM 中有一些已知的同种异体化合物已获得 FDA 的 IND 许可，即 UCARTCS1 (SLAMF7)、CTX120 (BCMA)、ALLO-715 (BCMA)、CYAD-211 (BCMA) 和 PBCAR269A (BCMA)[97 ,98] 。这些产品采用不同的技术构思，包括非基因编辑方法消除 TCR (CYAD-211) 和单步平台在敲入 CAR 的同时敲除 TCR (PBCAR269A)[99] 。正在临床前评估的另一种 BCMA 同种异体化合物 (ALLO-605) 结合了额外的嵌合特征以增强细胞因子信号传导[100] 。