多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法( 十 )

除了解决 T 细胞质量问题之外，这些产品的现成可及性也意味着我们可以绕过漫长而复杂的自体制造过程，从而实现更快速的一线治疗。这些同种异体 CAR T 细胞的持续可用性将有助于根除残留的恶性细胞，而无需从患者身上进行多轮艰苦的自体 T 细胞采集。简而言之，具有用于同种异体细胞转移的通用 CAR T 细胞的细胞库将在应用中提供更大的灵活性，以更低的成本密集型制造更快地交付给患者。
最近， CAR NK 在骨髓瘤中逐渐受到关注，因为它具有更好的安全性、杀伤机制的多功能性和较低的 GVHD 风险，从而提高了同种异体制造的可行性，从而转化为成本效益 [101] 。几项临床前研究已经证明使用 CAR NK 细胞对各种靶标具有细胞毒活性和 MM 生长抑制作用，包括 CS1、CD138、BCMA 和 NKG2D 配体102 。目前在RRMM 中有一项正在进行的 BCMA-CAR NK 1/2 期研究（NCT03940833）。此外，利用干细胞重编程系统，从诱导多能干细胞 (iPSC) 中产生了一种创新的 CAR NK 模型，该模型含有重组 IL-15 信号复合物。与moAb药物（daratumumab ， elotuzumab和抗CD19）的良好协同作用已显示出治疗功效103 。随着 CAR NK 细胞相对于 CAR T 细胞的安全特性的报道，我们设想 MM 中的 CAR NK 治疗研究领域将获得越来越多的兴趣，这将允许 MM 细胞治疗产品组合的多样化，尽管其潜在的缺点也在于谨慎称重。
除了生物工程和各种临床测试之外，基础机制研究也很重要，因为它提供了对免疫反应基础的见解。了解T细胞的基本生物学特性将使我们能够生产出具有增强的增殖能力和更长的持久性的“钳工” CAR T细胞。随着 CRISPR-Cas9 技术的进步，可以进行全基因组筛选过程来识别新基因，例如当被操纵时，可以增强 CAR T 细胞的弹性和能力。染色质可及性、DNA 甲基化状态、T 细胞中的 RNA 景观、免疫分析和免疫检查点特征的鉴定等表观遗传机制是进一步研究的一些关键领域。通过基因敲入/敲出方法重新编码 T 细胞行为将有助于解决先天 T 细胞缺陷和效应细胞池效率低下的问题。为了了解高度异质性 MM 细胞库中的疾病复发，利用单细胞测序技术的出现可能有助于我们对免疫细胞的遗传和表观遗传方面的时间演变有一个高层次的了解。最近对浆细胞白血病患者的单细胞研究揭示了具有不同表达、增殖和细胞毒性的不同 CAR T 细胞亚群，表明沿发育轨迹的阶段特异性变化[104] 。考虑到这一点和 MM 的异质性，因此观察不同的基因组学和转录组学（例如不同的 TC 类别和 RNA 编辑特征）如何决定可用于免疫靶向的表面靶标的表达将是很有趣的。
除了基本生物学，离体和缩放过程也在 CAR T 细胞生产中发挥重要作用[37] 。涉及单采和将制造的 CAR T 细胞送回患者之间的时间流逝的后勤因素至关重要，因为目前 2-4 周的周转时间使得 CAR T 细胞疗法不适合患有快速进展的疾病的患者。解决这一冗长制造问题的一项新兴技术是 GraCell Bio 专有的 FasT CAR 平台，该平台可以在 22–36 小时内实现产品发布，使用加速协议激活和转导 T 细胞，无需进一步的体外扩增。使用该平台开发了双重BCMA-CD19 CAR T治疗，并且首次在人体中的研究表明有效的ORR105为93.8％。这样的发现应该是进一步确定整个 CAR T 细胞制造管道（图 4）中的关键瓶颈以及优化步骤以降低成本和繁琐过程的方法的前兆。