下一个研发风口来了？跨国巨头耗资百亿角逐基因疗法( 六 ) 多年来

B型血友病的基因治疗项目进展略快于A型血友病的，原因在于FIX基因较小且结构较简单（单链），而FⅧ基因较大、结构较复杂（异二聚体）且活性较低。而AAV装配外源基因的能力仅为4~5kbp，FIX基因为1.2kbp而FⅧ基因为7kbp，因此AAV可以高效装配FIX基因但很难装配FⅧ基因，除非在FVIII删除不会影响活性的B结构域，使得基因仅剩余约4.4kbp，满足AAV的装配要求。

部分A、B型血友病基因治疗试验结果

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注：BDD-FVIII, B-domain-deleted factor VIII B结构域删除的八因子

对于B型血友病基因治疗，起初转染野生型FIX基因可使FIX在患者表达为正常水平的2-7%，能有效降低出血和可以减少输注重组人类第九凝血因子。为了进一步提高FIX表达水平，引用了具有更高特意活性的FIX基因变体Padua,使得患者FIX表达水平达到30%以上。一些患者能完全不依赖重组人第九凝血因子的输注，与此同时还有可能降低剂量，以降低可能的免疫反应和肝转氨酶升高。Spark与辉瑞联合开发的SPK-9001在1/2期试验中显示出良好疗效，后续的III期临床开发，商业化等由辉瑞全权负责。治疗A型血友病的SPK-8011的在1/2期试验中，患者对FVIII输注需求减少了95％。