一文读懂全球上市双抗药物及国内研发进展

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专栏作者/汤泰萌生物医药产业深度思考者。

2021年5月21日， FDA加速批准了强生公司EGFR/c-Met双抗Rybrevant（JNJ-372）上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 Rybrevant是全球第四款获批上市的双抗药物，也是首款获批上市用于治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC的双抗药物。自首款双抗药物Removab于2009年获批上市至今，已跨越十年。十年时间仅四款双抗药物获批上市，可见这一领域研发难度之高。但值得庆幸的是，目前，全球已有百款处于临床阶段的双抗药物，部分已处于临床Ⅲ期，双抗时代有望在未来3-5年全面开启。
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图表1：全球上市双抗药物一览Removab
Removab（卡妥索单抗）是全球首个商业化的双抗药物，由Trion Pharma研发，靶向CD3和EpCAM 。 CD3为T细胞招募靶点， EpCAM全称上皮细胞黏附分子，在肿瘤细胞增殖、分化、迁移以及免疫逃逸等多种生物学功能中发挥重要作用。

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图表2：Removab化学结构 2009年4月， Removab获EMA批准上市，适应症为恶性腹水。恶性腹水是指由于全身或腹腔发生恶性肿瘤或癌性病变引起的胸腹内脏壁弥漫性病变，为癌症晚期的并发症之一。尽管这一适应症覆盖面较广，与卵巢癌、胃癌等癌症关系密切，但由于双抗疗法作为新疗法并未深入人心，且临床上常用插管引流的简单方法治疗恶性腹水，售价高昂的Removab在推广时易沦为辅助用药。 2012年， Removab的峰值销售额仅454万美元， 2013年销售额锐减至270万美元。最终，由于商业化的不顺利， Removab于2017年宣告退市。目前，凌腾医药已重启了卡妥索单抗在国内的研发，在适应症的选择上，放弃了恶性腹水这一适应症，重点布局膀胱癌和胃癌，目前处于Ⅰ期临床。Blincyto

倍林妥莫双抗（Blincyto）是Amgen公司研发的一款靶向CD3和CD19的双抗药物。 CD19是B细胞表面的跨膜蛋白，它与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，并作为重要标记物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断。Blincyto的设计基于安进大名鼎鼎的BiTE平台， BiTE是一种串联型的scFv ，由于不含Fc结构，分子量较小，渗透性高，可以到达大分子抗体难以抵达的部位与抗原发生结合。缺点是半衰期较短， HL仅2小时。2014年， Blincyto获FDA批准用于急性淋巴白血病的治疗。上市后，销售额持续走高， 2020年全球销售额达3.79亿美元，同比增长21.47% 。百济神州拥有Blincyto在大中华区的权益， 2020年12月， NMPA附条件批准了Blincyto用于治疗ALL的适应症。