肺癌靶向药物有哪些？及主要心血管毒性汇总( 四 )

5. HER-2抑制剂
HER-2突变在NSCLC中的发生率仅为1%左右。应用于肺癌的HER-2抑制剂主要为T-DM1和吡咯替尼。 T-DM1在NSCLC患者中的心脏毒性研究较少，而乳腺癌患者中HER-2过表达/突变的比例较高，而且以曲妥珠单抗和T-DM1为代表的抗HER-2的靶向药物广泛用于乳腺癌的患者中，故主要参照乳腺癌患者。曲妥珠单抗的心脏毒性已经为临床医生熟知，与左室射血分数下降/心力衰竭存在明确的相关性。一项大规模的研究显示， 1 961例接受TDM1治疗的患者中，心血管毒性的总体发生率为3.4% ，其中2.0%的患者发生1~2左室射血分数下降， 3~4级严重左室射血分数下降/心力衰竭发生率仅为0.7%；另外严重心肌缺血仅占0.1% ，严重心律失常仅占0.7% 。吡咯替尼用于HER-2突变的晚期肺腺癌Ⅱ期临床试验中，吡咯替尼组ORR达到30% ，未见明显心血管毒性。因此，针对HER-2突变的靶向药物在NSCLC治疗中无明显严重心脏毒性，这与乳腺癌患者的抗HER-2治疗显著不同。

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6. VEGF等多靶点抑制剂
安罗替尼作为一种多靶点小分子靶向药物，能够抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDG? FR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等，减少细胞增殖中的旁路激活，主要通过强效抑制血管生成通路发挥抗肿瘤作用，目前可用于NSCLC和SCLC的三线治疗。研究显示在NSCLC的三线及以上的治疗中安罗替尼的ORR达到10.0% ，与对照组安慰剂相比，无进展生存期延长3.0个月（5.4个月vs. 1.4个月， P
7. 抗VEGF单克隆抗体
贝伐珠单抗作为抗VEGFR的单克隆抗体，具有抗肿瘤血管生成的靶向治疗作用，广泛应用于非鳞状细胞癌的NSCLC患者中，其不良反应也已经被临床医生熟知。在ECOG 4599研究中， NSCLC患者接受贝伐珠单抗治疗6个月的高血压累积发生率为6.2%（95%CI：3.9%~8.6%）。高血压可能是贝伐珠单抗治疗有效的一项重要预测指标。高血压是作用于VEGF的靶向药物最常出现的心血管不良反应，机制可能与一氧化氮合成酶减少、纤溶酶原激活物抑制剂-1的活性增加相关，血管内皮的一氧化氮生成减少，导致患者血压升高。另外，作用于VEGF的靶向药物还能降低体内微血管的密度，减少微循环的血管总量，导致人体内外周血管的阻力增加，动脉血压升高。
贝伐珠单抗可能对于心功能产生不良影响。 Choueiri进行的一项包含2366例患者的荟萃分析显示，接受贝伐珠单抗治疗的患者中，有症状的心功能不全发生率为1.6% 。在老年患者和既往有心脏基础疾病的患者中，心功能不全/心力衰竭的发生风险可能更高。贝伐珠单抗导致心功能不全的可能机制一方面与高血压有关，因为动脉血压升高会导致心脏的后负荷增加；另一方面贝伐珠单抗可能减少心肌毛细血管的血供、降低心肌的收缩力，以及促进心肌的纤维化形成。幸运的是，贝伐珠单抗导致的心功能不全是可逆的，停药后有可能自行缓解。