肺癌靶向药物有哪些？及主要心血管毒性汇总( 三 )

第二代ALK抑制剂包括塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼（brigatinib）。赛瑞替尼同样存在窦性心动过缓和QT间期延长的心血管毒性。研究显示其治疗相关的窦性心动过缓发生率约1.9% ， QTc延长的发生率约6.5%；其中1.2%的患者因为3~4级心血管毒性导致药物减量或者停药。心包炎或者心包积液是与塞瑞替尼治疗相关的一种较为特殊的心血管毒性。研究显示，约5.9% 接受塞瑞替尼治疗患者中观察到心包炎或者心包积液[33] ，尽管这一现象不除外由肿瘤进展心包转移导致。类似的，阿来替尼的Ⅱ期临床试验（NP28761 ， NP28763研究）中，约5%的患者发生心动过缓/窦性心动过缓（均为1~ 2级），无明显症状。目前未见阿来替尼导致QT间期明显延长的报道。布加替尼可以同时抑制ALK和EGFR ，最突出的心血管毒性是高血压，约5%的布加替尼治疗患者出现3~4级的高血压，并且均需要对症降血压治疗。
第三代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib），即使在既往接受第一、二代ALK抑制剂治疗的患者中，其ORR仍高达47.0% ，并且颅内转移的ORR高达63.0%[36] 。在275例接受劳拉替尼治疗的患者中， 4例（1.5%）出现1~2级高血压， 4例（1.5%）出现3级高血压；6例（2.2%）出现左室射血分数下降。在劳拉替尼与克唑替尼进行的头对头比较的临床研究中，劳拉替尼的ORR显著优于克唑替尼（76% vs. 58%），但3~4级的不良反应也更多（72% vs. 56%），该研究显示劳拉替尼组高血压的发生率高达18% ，其中3级高血压达到10% ，而克唑替尼组的高血压发生率仅为2% 。

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3. ROS-1抑制剂
恩曲替尼（entrectinib）作为ROS-1抑制剂，可用于局部晚期或转移性ROS-1阳性NSCLC ，同时也可用于NTRK融合阳性的晚期实体肿瘤。恩曲替尼主要的心血管毒性包括周围性水肿和低血压。一项包含134例ROS-1阳性NSCLC患者接受恩曲替尼治疗的荟萃研究显示， 22例（16.4%）发生周围性水肿（均为1~2级）；10例（7.5%）出现不同程度的低血压，其中2例（1.5%）为3级以上的低血压。
4. MET抑制剂
MET基因是NSCLC的一种少见肿瘤驱动基因。 MET抑制剂包括克唑替尼、卡博替尼（cabozantinib）、沃利替尼、tepotinib和卡马替尼（capmatinib）等。卡博替尼是一种Ⅱ型口服MET-TKI ，具有多靶点作用，包括MET、VEGFR2、KIT、RET和AXL 。卡博替尼的主要心血管不良反应是高血压，在接受卡博替尼治疗的NSCLC患者中约7%出现高血压。沃利替尼和tepotinib属于Ⅰ型MET-TKI ，高选择性地作用于MET 14外显子跳跃突变的NSCLC ，研究显示单药有效率均超过40%（不论一线还是二线治疗），但二者都存在一种特殊的周围性水肿不良反应。周围性水肿主要指四肢水肿和颜面部水肿，其发生机制尚不明确，考虑可能与毛细血管通透性增加有关。在tepo? tinib的Ⅱ期临床试验中，高达53.8%的患者出现周围性水肿，大部分为1~2级不良反应，但7%的患者发生3级以上周围性水肿的不良反应。卡马替尼的一项临床研究纳入了97例MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者，初治患者中的ORR高达68% ，经治患者的ORR为41%；包括MET 14外显子突变和MET基因扩增在内所有接受卡马替尼治疗患者中周围性水肿的发生率高达51%（186/364），其中3~4级水肿的发生率为9% 。针对周围性水肿目前没有特别有效的预防和治疗措施，但需注意排查其他导致水肿的疾病，如心功能不全/心力衰竭、VTE、低蛋白血症和肾脏疾病等。