Nature 综述导读：FDA 批准第 100 个抗体药物！抗体药物的研究方向在哪里？

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【Nature 综述导读：FDA 批准第 100 个抗体药物！抗体药物的研究方向在哪里？】

图一
从 1986 年 FDA 批准第一批单克隆抗体起已有 35 年的历史，抗体类药物每年占 FDA 新药批准的近五分之一。
在这段时间里，抗体工程发生了巨大的变化。目前的抗体药物因具有高特异性，低不良反应的特点已成为近年来开发的主要一类新药。在过去的 5 年里，抗体已经成为医药市场上最畅销的药物。预估 2021 年全球十大畅销的药物中，就会有 5 个抗体类药物（如图二）。因此，
随着抗体类药物被批准用于治疗各种包括癌症、自身免疫、代谢和传染病，治疗性抗体药物的市场必会呈现爆炸式增长的态势
。

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图二 Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
单克隆抗体 (mAbs) 由 B 细胞产生，特异性靶向抗原。该产品能够得以大量生产制备归功于 K?hler 和 Milstein 于 1975 年发明的杂交瘤技术，该技术极大地提高了基础研究和临床应用的潜力，利用该技术， Schlossman 和他的合作者鉴定出一种针对特殊 T 细胞抗原的单克隆抗体 - OKT3 ，它针对的抗原便是 CD3 。 1981 年，他们在临床测试 OKT3 作为预防移植排斥的免疫抑制剂。 1986 年， OKT3 改名为 muromonab-CD3 ，获得了 FDA 的第一个治疗性单克隆抗体批准。但是此技术生产的是鼠源性的单克隆抗体，用于人身上会有强烈的免疫反应，因此单克隆抗体经历了一段鼠源 - 鼠源人源嵌合体 - 全人源化改造的历程（如图三）。

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图三 Current Clinical Pharmacology, 2018, 13, 85-99

目前为止已有更多创新实用的生产全人源化单克隆抗体的方法被开发出来，比如利用噬菌体展示，基因改造的小鼠以及单个 B 细胞生产技术等（图四），这些方式生产的全人源化单克隆抗体成功转化到临床。在全球范围内，至少有 570 种治疗性单克隆抗体正在临床试验中，其中有 79 种治疗性单克隆抗体已获得美国 FDA 批准。

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图四 Journal of Biomedical Science (2020) 27:1
自 1986 年的第一个获批单抗药物以来， FDA 直到 8 年后的 1994 年才批准第二种治疗性单克隆抗体产品。 2013 年之前，每年也只有寥寥几个抗体获批上市，但是近十年以来，抗体的获批已慢慢开始变得稀松平常，平均每年约有 10 项批准。 FDA 于 2015 年批准了第 50 种抗体，距离第一个抗体已经过去了 29 年。 2021 年 4 月，随着葛兰素史克 PD1 阻断剂 dostarlimab 的批准，抗体药物仅用了 6 年多的时间就达到了 100 个，进入了「百抗」新时代（图五）。