Nat Rev Immunol综述: 过继细胞治疗中细胞网络调控T细胞持久性

，作者Doc. Zhu

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背景：
内源性或过继转移的肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤活性高度依赖于它们的分化状态。现在很明显，分化较低的T细胞与完全分化的效应T细胞相比，由于其增强的扩增能力和长期的持久性，具有更好的抗肿瘤治疗效果。在癌症患者中，具有干细胞样记忆或前体表型的内源性或过继转移T细胞的存在与较好的治疗结果相关。
简介：
2021年4月20日，来自澳大利亚彼得麦卡勒姆癌症中心的Paul A. Beavis和Phillip K. Darcy教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 40.358）杂志上发表题为“Cellular networks controlling T cell persistence in adoptive cell therapy”的综述[1] 。这篇综述讨论了成功的T细胞扩增和持久性背景下的过继T细胞免疫治疗实体癌症存在的现有障碍以及克服它们的策略。

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主要结果：
记忆和前体CD8+ T细胞亚群。
记忆CD8+ T细胞亚群。记忆T细胞构成了一个异质的长寿细胞群，其表型特征是在人类和小鼠中高表达CD45RO和CD44 。它们可以大致分为循环和组织驻留亚组。主要的循环亚型包括效应记忆T细胞（TEM细胞）和中央记忆T细胞（TCM细胞），而组织驻留记忆T细胞(TRM细胞)主要发现于非淋巴样外周组织。与分化程度较低的TCM细胞相比， TEM细胞具有较高的细胞毒性电位和较低的扩增能力。最近，干细胞记忆T细胞(TSCM细胞)被认为是记忆细胞中具有最高自我更新和扩增潜力的另外一种特殊亚型。
耗竭T细胞的前体。与急性感染相比，对进展性癌症和慢性感染作出反应的CD8+ T细胞失去了产生效应细胞因子(如干扰素-γ (IFNγ)和肿瘤坏死因子(TNF))的能力，表现出生存受损和抑制性受体或检查点表达升高，包括程序性细胞死亡1 (PD1) ，淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域含蛋白3 (TIM3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)、免疫球蛋白和ITIM结构域T细胞免疫受体(TIGIT)和2B4(也称为CD244) 。这些抑制性受体限制T细胞的激活、增殖和功能，从而导致T细胞衰竭。阻断PD1和其他抑制性受体增强了CD8+ T细胞介导的免疫，并使我们的癌症治疗方法发生了革命性的变化。
癌症和过继细胞治疗（ACT）中的记忆CD8+ T细胞。
ACT作为一种效应细胞主导的产品，尽管具有快速细胞毒性的能力，但通常在体内效果欠佳。这被认为是由于快速的终端分化和效应T细胞的持久性差引起的。这一观点得到了研究的支持，研究表明分化程度较低的TSCM样和TCM样细胞表型的T细胞存在与T细胞持久性增加和临床结局改善相关。在临床前人源化小鼠模型中，与效应T细胞和TEM样细胞的转移相比， TSCM样细胞和TCM样细胞的过继转移与生存率提高和肿瘤控制相关。有强有力的证据表明，分化程度较低的过继转移细胞具有更强的抗肿瘤反应能力。然而，从外周血中提取的患者T细胞的质量以及通常有利于效应细胞分化的制造方案阻碍了在体外生成这些细胞的能力。为了解决这些局限性，研究人员探索了不同的策略，在输注前将T细胞极化为分化程度较低的表型，以改善ACT的治疗结果。