Nature子刊:雪上加霜!肾不好会影响白细胞生物钟,导致心脏病的发生


慢性肾脏病(CKD)是世界范围内的主要健康问题 , 影响全球约7亿人 , 中国大约有1.2亿患者 。 肌肉萎缩导致身体不活动 , 增加了心血管疾病的风险 , 是慢性肾脏病患者死亡的主要原因 。 CKD不仅会影响肾功能 , 而且长期以来一直与心血管疾病风险增加有关 。
近日 , 日本九州大学的学者在" Nature Communications "期刊发表了题为"Alteration of circadian machinery in monocytes underlies chronic kidney disease-associated cardiac inflammation and fibrosis"的研究论文 。
研究人员发现了一种未知的潜在分子途径 , 可以解释慢性肾病如何诱发心力衰竭 , 有助于开发治疗药物以减少心脏并发症 。

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生物钟 , 即昼夜节律 , 已得到科学家的广泛研究 。 昼夜节律赋予了人类行为和生理学的时间模式 , 使身体内在与外在环境的预期变化保持一致 , 被扰乱的昼夜节律会对健康产生影响 。
生物钟是生物体内最重要的生理机能之一 。 对这生物钟的共同认识是 , 它控制着我们的睡眠模式 。 殊不知 , 生物钟起着更大的作用 , 影响血压、代谢率、甚至激素水平 。 事实上 , 人类近10%的基因受生物钟的影响 。
研究人员通过对小鼠的研究发现 , 慢性肾病导致心力衰竭主要是由单核细胞的白细胞功能失调引起的 。 这种功能失调障碍是由于维生素A及其结合蛋白(慢性肾病的一种常见症状)水平的增加 , 最终破坏了生物钟基因表达的途径 。

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研究发现 , 尽管小鼠患有高血压 , 但具有生物钟基因突变的小鼠 , 发生与慢性肾病相关的心脏病的症状就会有所减轻 。
为了寻找这种保护作用的根本原因 , 研究人员寻找与生物钟和肾功能障碍相关的基因异常 。
研究发现 , 单核细胞中产生的一种名为G蛋白偶联受体68(GPR68)的蛋白质起着关键作用 。 GPR68是已知的促炎因子 , 能增加引起炎症的蛋白质的产生 , 更重要的是 , 它受生物钟基因的调控 。

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高 GPR68 表达单核细胞在 CKD 诱导的心脏炎症和纤维化中的作用
肾功能不全的一个重要表现是维生素A及其结合蛋白水平升高 , 这两种分子通常受到严格控制 。 研究人员发现 , 这种升高扰乱了单核细胞昼夜节律生物钟的正常活动 , 而单核细胞又反过来过度表达GPR68 。
这些高表达的GPR68单核细胞随后渗入心脏 , 引起炎症和纤维化 。 这就解释了为什么具有缺陷生物钟基因的小鼠没有CKD引起的严重心脏问题 , 因为没有扰乱单核细胞昼夜节律时钟的正常活动 , 没有高表达的GPR68 。