简单血检发现神经退行性疾病？《自然》子刊描绘生物标志物开发蓝图

随着大多数国家的人口预期寿命的增长，神经退行性疾病的发病率也越来越高。有研究表明，目前全球有超过5000万人受到痴呆症（dementia）的影响，而这一数值在2050年可能上升到1.3亿！不管是阿尔茨海默病（AD），还是帕金森病或者路易体痴呆（DLB），一个共同的现象是在患者出现痴呆症状几年甚至几十年前，大脑中就可以发现与疾病相关的生物标志物的迹象。那么，如何才能够更早地发现这些生物标志物，帮助诊断和治疗疾病，以及加速开发治疗神经退行性疾病的创新疗法？近日， Nature Medicine上的一篇综述对神经退行性疾病相关的生物标志物进行了探讨。

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对神经退行性疾病相关生物标志物的需求
对神经退行性疾病相关生物标志物的需求是多方面的，从患者诊断和治疗的角度来说，只有做出准确的诊断，才能够据此设计最佳的治疗方案并且提供准确的预后信息。文章指出，目前专科痴呆症诊所对AD的临床诊断中有25-30%为误诊，对其它类型痴呆症的临床诊断准确率与AD相当或更低。普通门诊的误诊率更高。生物标志物的开发能够改善门诊对多种神经退行性疾病的诊断检测。在临床试验和科学研究方面，目前多种靶向β淀粉样蛋白（Aβ）, tau蛋白或α突触核蛋白（α-synuclein）的在研疗法处于临床开发阶段。由于临床诊断的不确定性，很有可能参加临床试验的患者并没有出现在研疗法靶向的病理学征兆。例如， AD痴呆症的临床试验数据显示， 25%符合AD临床入组标准的患者没有表现出Aβ病理学特征。那么他们可能不会从靶向Aβ的在研疗法中获益。另一个问题是很多参加临床试验的老年人同时具有多种大脑病理学特征，这时候，判断哪种病理学特征是导致症状的主要原因非常重要。例如，同时具有Aβ病理学和TDP-43病理学特征的患者如果是因为TDP-43导致大部分症状，那么可能并不适合接受靶向Aβ的疗法。除了需要更好的生物标志物来对患者进行细分，预测疗法效果的替代生物标志物也非常重要。这些替代生物标志物如果能够预测在研疗法对神经变性或者认知能力下降的影响，可以在早期的1/2期临床试验中验证旨在改变疾病进程的在研疗法的效力。

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PET扫描和脑脊液生物标志物的作用
在检测大脑的Aβ和tau蛋白沉积方面， PET扫描已经表现出了高度的准确性。文章指出，目前已经有三款PET配体获得监管机构批准，用于AD的诊断， PET扫描不但发现Aβ沉积在AD患者出现痴呆症状20年前就开始出现，而且勾画出了患者大脑不同区域Aβ沉积出现的通常顺序。针对Aβ的PET扫描的准确程度意味着在出现认知障碍的年轻患者中，如果Aβ-PET扫描得到阴性结果，可以基本上排除AD是导致认知障碍的原因。多种与大脑中不可溶的tau蛋白缠结相结合的PET配体也已经在临床研究中使用，其中(18F) flortaucipir已经获得FDA的批准。大型临床试验显示tau-PET在将AD痴呆症与其它神经退行性疾病区分开的诊断准确性优于核磁共振成像和Aβ-PET 。