Nat Rev Immunol综述: 过继细胞治疗中细胞网络调控T细胞持久性( 二 )

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图1：感染、癌症和过继细胞治疗中的T细胞亚群。调控CAR信号转导和表达。
越来越明显的是，转基因抗原受体表达的控制和信号转导是决定ACT治疗结果的关键。调控CAR亲和力、靶向受体基因到特定位点和抗原受体信号分子的选择已经成为ACT制造的潜在技术，通过调节或统一的受体信号，可以改善T细胞质量和增加T细胞的持久性。
调控T细胞分化。
体外培养中细胞因子和培养基的选择。 IL-2是驱动T细胞增殖和分化的关键细胞因子，在调节性T细胞的发育和维持中起着关键作用。在体外， IL-2是一种有效的T细胞生长因子，因此经常用于ACT的体外T细胞扩增方案。 IL-2通过诱导磷酸肌醇3-激酶(PI3K)依赖性激活蛋白激酶B(也称为AKT)来促进糖酵解的转换，这是效应T细胞的特征。在体外CAR T细胞转导和扩增的初始培养中，用其他细胞因子替代IL-2 ，为过继转移前提高TSCM样和TCM样细胞比例提供了一种简单有效的手段。促进氧化磷酸化的细胞因子，如IL-7、IL-15和IL-21 ，促进具有记忆表型的T细胞的形成。
PI3K-AKT通路的药物学抑制。在TCR复合物参与和信号传递过程中， PI3Kδ活性与CD62L和IL-7Rα亚基的下调有关。通过激活AKT, PI3Kδ进一步导致雷帕霉素(mTOR)机制靶点的激活和叉头盒蛋白O1 (FOXO1)的核输出， FOXO1是促进TPEX细胞记忆形成和维持的转录因子。在CAR T细胞中， PI3K-AKT通路的成分通过紧张性CAR信号被组成性激活。这严重限制了CAR T细胞的抗肿瘤疗效，通过促进效应T细胞亚群的分化，而没有维持低分化亚群的足够频率。抑制PI3K信号通路，特别是在CAR T细胞中，已被证明可以增强TCM样细胞和TSCM样细胞群。使用PI3K抑制剂idelalisib(也称为CAL-101;Zydelig)已被证明促进分化较低的T细胞表型，并延迟终末分化。在黑色素瘤小鼠模型中， idelalisib诱导的T细胞过继转移增加了T细胞的持久性，减少了耗竭，大大改善了肿瘤控制，增加了存活。 PI3K抑制剂LY294002和IC87114分别在靶向CD19和靶向CD33的CAR T细胞中产生了相似的功能和表型效应。
激活WNT信号通路。 WNT信号通路通过参与转录因子TCF1和淋巴增强因子结合因子1 (LEF1) ，在T细胞记忆的形成中发挥重要作用。通过重组WNT3A或糖原合成酶激酶3β和mTORC1抑制剂TWS119靶向WNT信号通路，可以阻止效应细胞分化，并产生大量TSCM样和TCM样细胞。目前， TWS119在CAR T细胞扩增培养中的应用正在一项针对CD19的CAR T细胞I期临床试验中进行研究。

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图2：维持T细胞的持久性和干细胞性的方法。调控表观遗传状态。