Nature 综述导读：FDA 批准第 100 个抗体药物！抗体药物的研究方向在哪里？( 二 )

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图五 Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)

上面提到的 100 个抗体并不是单纯经典的单克隆的裸抗体（naked antibody），其中也包括了抗体片段已经工程化修饰抗体的各种偶联形式。其中包括有抗体药物偶联（ADC ，迄今为止已经批准了 10 个 ADC 药物），双特异性抗体（Bispecific Antibody ，迄今为止仅仅批准了 2 个双抗药物）以及抗体片段（Antibody Fragment）等等（图六）。

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图六 Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
但是，抗体药物尽管已经达到了里程碑式的第 100 个，但是这些覆盖的靶点确实很有限。截至目前，其中的 10 个靶点 (配体及其受体对) 占获批量的 42% 。其中排在首位的是 PD1/PDL1 免疫检查点抑制剂，共获批 7 个 (目前与降脂小分子他汀类药物并列获批) 。同时，耗竭 B 细胞的 CD20 单抗有 6 个被批准（如下表一）。

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表一：Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
抗体药物发展至今，所带来的经济效益是令人眩晕的，如图七所示，抗体药物所带来的市场估值逐年攀高，预计到 2050 年将会产生 3000 亿美元的市场价值。举例说明：2019 年，默克公司的 PD1 阻滞剂 pembrolizumab 赚得超过 110 亿美元，到 2025 年可能赚得多达 240 亿美元。 2019 年，百时美施贵宝的 PD1 阻断剂 nivolumab 盈利 80 亿美元，预计不久将突破 100 亿美元的门槛。还有一些免疫抑制剂靶点也特别成功，比如艾伯维针对肿瘤坏死因子的治疗风湿的阿达木单抗 (adalimumab) ，是目前行业最畅销的药物。该项目于 2002 年获得批准， 2019 年盈利近 200 亿美元。强生生产的同样针对肿瘤坏死因子的 infliximab 比阿达木单抗早 4 年获批， 2015 年，年销售额达到 100 亿美元的峰值， 2019 年盈利仍超过 50 亿美元。

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图七 Journal of Biomedical Science (2020) 27:1

来自抗体协会 (Antibody Society) 的数据显示，临床管道中也存在类似的大量内卷现象。目前有将近 870 种抗体在临床开发中，但其中大约 36% 的抗体集中在下表二的 10 个靶点中。 PD1/PDL1、HER2、CTLA4、EGFR 和 CD20 仍然占据较高的比例。

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表二：Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
癌症将继续占据抗体领域的主导地位 (图八) 。尽管最近在心血管疾病 (PCSK9 阻滞剂) 和神经病学 (CGRP 阻滞剂) 领域在研或者批准了较多药物，但癌症仍占主导地位。 2014 年以前，药物开发人员每年推进进入临床的癌症和非癌症抗体数量大致相同。然而，在过去 5 年里，癌症项目已经领先。例如，到 2020 年，进入临床的癌症项目是非癌症项目的两倍多 (106 个， 51 个) 。