肺癌靶向药物有哪些？及主要心血管毒性汇总( 二 )

第三代EGFR-TKI的代表药物是奥希替尼，虽然其疗效更优，但心脏毒性明显高于第一、二代。一项基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良反应报告系统的回顾性研究显示，奥希替尼与第一、二代EGFR-TKI相比显著增加QT间期延长、心力衰竭和房颤的发生风险。奥希替尼导致QT间期延长的问题最初是在一项大规模的Ⅲ期临床试验（AURA3研究）中发现的。该研究在EGFR-T790M突变的晚期NSCLC患者中对比奥希替尼和标准化疗（培美曲塞联合铂类）的有效性和安全性，结果发现，虽然奥希替尼在总体疗效和安全性方面优于化疗，但超过4%的奥希替尼治疗组患者出现QT间期延长（大部分为1~2级），另外有5%的患者出现左室射血分数下降。在另一项奥希替尼对比第一代EGFR-TKI的随机对照Ⅲ期临床试验（FLAURA研究）中，奥希替尼组中10%的患者出现QT间期延长，而对照组（吉非替尼或厄洛替尼）中只有4%的患者出现QT间期延长。该研究中，奥希替尼组和对照组中左室射血分数下降的发生率分别为3%和1% 。一项荟萃分析显示，奥希替尼导致3级以上QT间期延长的发生率约2% 。因为3级以上的QT间期延长可能导致尖端扭转性室速的发生，属于致命性的心律失常，因此需要停用奥希替尼，但停药可能引起肿瘤快速进展。关于奥希替尼导致QT间期延长的发生机制尚不明确，动物模型研究显示药物导致的QT间期延长可能与PI3K的信号通路抑制有关。近年来，奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者中的应用日益广泛，奥希替尼导致的左室射血分数下降和心力衰竭的报道也不少见。在奥希替尼的真实世界的研究中，越来越多的心血管毒性事件被发现，一项队列研究发现奥希替尼导致3级以上严重心血管毒性的发生率高达4.9% ，其中主要为左室射血分数下降和心力衰竭。因此，在使用奥希替尼的治疗过程中，需要加强对于心血管毒性的监测，及时对症处理，避免发生严重的后果。

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2. ALK抑制剂
ALK抑制剂为ALK基因融合的NSCLC患者带来长期生存的希望，因为ALK阳性的晚期NSCLC患者一线接受ALK抑制剂治疗的ORR可超过75% ，中位生存期超过5年，这在以往晚期NSCLC的化疗中几乎是不可能实现的。但ALK阳性的NSCLC患者在心血管病方面存在一个突出的特点：静脉血栓栓塞症（VTE）的发生风险较高。研究显示晚期NSCLC患者中VTE的发生率本身高达8%~15% ， ALK基因融合患者VTE的发生率比总体NSCLC患者更高，约为36% 。
第一代ALK抑制剂克唑替尼也可作用于ROS-1和MET ，其主要心血管毒性为窦性心动过缓和QT间期延长。克唑替尼的大规模Ⅲ期临床试验（PRO? FILE1007 ， PROFILE1014研究）中，窦性心动过缓的发生率高达10% ，大部分为轻度，无明显的头晕、乏力或者低血压的临床表现。 QT间期延长分为两种情况：QTcF≥500 ms的发生率为2.1% ， QT间期延长的相对值≥60 ms的发生率约5% 。另外，在克唑替尼用于ROS-1阳性NSCLC患者的Ⅱ期临床试验中，观察到41.6%的患者存在VTE ，因此不排除克唑替尼的治疗与VTE的发生风险增加相关。