重磅！NSCLC药物发展简史( 六 )

截至目前，全球共上市了3个PD-L1抗体药物。国内本土制药企业中，基石药业、康宁杰瑞、恒瑞、正大天晴等研发的PD-L1品种均处于临床开发后期（三期及以上）。另有迈博斯生物医药、君实生物、百济神州、四川科伦制药、天演药业等多家研发的PD-L1处于临床二期。
虽然PD1/L1抗体药物的销售如火如荼，新进企业扎堆，但是在临床上部分患者对抗体药物的响应值较低，不同肿瘤对于抗体药物的响应差别大是不争的事实，抗体药物在肿瘤应答率方面仍面临较大挑战（PD-1/PD-L1抑制剂在不同实体瘤中的响应率见图8）。因此，针对PD1/L1开发小分子抑制剂就变得必要且紧急。

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▲图8 不同实体瘤中PD-1/PD-L1抑制剂的ORR（其中绿色表示dMMR型肿瘤）
b. PD-1/PD-L1小分子抑制剂的进展
第一代PD-1/PD-L1小分子抑制剂是基于多肽开发的，简单来说就是把PD-1中参与PD-L1结合的几段多肽连起来。这个产品由印度Aurigene公司与PierreFabre实验室共同研发，代号为AUNP-12. 之后Aurigene又开发了一种环肽类化合物，在小鼠实验中表现良好。无独有偶， BMS也开发了一类环肽化合物，并于2016年进入临床，适应症为脓毒症。截至目前，并没有看到BMS披露更多的研发进展。
其后， PD1/L1小分子抑制剂进入非肽类抑制剂阶段，主要分子类型为磺酰胺类、联苯类、芳香乙炔/乙烯类以及其他杂环类化合物分子。这一领域的主要玩家包括BMS、Incyte、Arising International、Polaris、广州再极医药、中国医学科学院药物所等。品种具体信息见表12 。

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▲表12 全球在研PD-1/ PD-L1小分子抑制剂

Aurigene公司、Incyte公司开发的品种，均已进入临床二期，针对的适应症均涉及NSCLC 。此外， Gilead公司和中国再极医药、以及俄罗斯的R-Pharm公司，开发的品种均进入临床一期，其中Gilead的适应症涉及NSCLC 。目前这几家公司还未披露最新的临床研究结果。此前，再极医药在2019年公布了MAX-10181临床前数据，在人源化的肿瘤模型中，与度伐利尤单抗比较显示出了更高的CD8+/Treg比值。
（4）联合治疗
不同类别的药物联用治疗肺癌，是目前研究的重点和趋势。 PD-1与化疗药的联用可作为潜在的NSCLC的一线治疗药。百济神州、复宏汉霖、康方生物、信达等均在开展PD-1和化疗联用治疗肿瘤的临床研究。做联用研究的化疗药主要涉及：铂类、培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨等肺癌一线化疗药。