重磅！NSCLC药物发展简史( 五 )

▲表8 全球KRAS突变NSCLC药物的开发进度

备注：除此表外国内还有一些其他企业及科研机构，其研发的KRAS抑制剂均处于较早期阶段，临床数据均暂未披露。若有遗漏，欢迎读者补充。
（3）免疫治疗
过去25年，分子靶向治疗虽然使肺癌患者的预后生存时间加长，但是基因突变引发了分子抗性，导致部分患者对靶向药不再响应。为了解决这个问题，免疫疗法应运而生。免疫治疗的代表药物，即PD-1/L1抑制剂。
a. PD-1/PD-L1抑制剂的进展
PD-1 / PD-L1免疫治疗是目前除手术，放疗和化疗以及靶向药物治疗等常用治疗方法外的最新治疗方法。 PD-1 / PD-L1免疫抑制剂的作用是阻断肿瘤细胞与T细胞的结合，使T细胞能够正常的在人体内发挥作用，人类体内的肿瘤细胞得以不断被识别和清除。 PD-1 / PD-L1作用机制如图7所示。

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▲图7 PD-1/PD-L1作用机制

国际上最早上市的2个PD-1药物，称为O药和K药。 O药， Nivolumab（纳武利尤单抗，商品名Opdivo），由百时美施贵宝公司研发。 K药， Pembrolizumab（帕博利珠单抗，商品名Keytruda），由默沙东研发，比O药更早登陆美国市场。两款药物均已被美国FDA批准作为NSCLC的一线和二线治疗药。 K药2019年全球年销售额破100亿美元，成为超级重磅药物。具体信息见表9和表10 。

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▲表9 美国批准的PD-1/L1抑制剂，肺癌一线用药

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▲表10 美国批准的PD-1/L1抑制剂，肺癌二线/三线用药

PD-1抑制剂研发领域里，中国本土的创新药企业也不甘落后。信达生物、君实、恒瑞、百济神州四家企业研发的PD-1均在中国获批上市。君实的特瑞普利单抗最早在国内批准上市，信达生物的信迪利单抗紧随其后，两个品种均于2018年底获得批准。恒瑞的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗分别于2019年5月底和同年12月底在国内获批上市。截至目前，四家国内本土企业上市的PD-1获批的适应症均未包括NSCLC 。具体信息见表11 。

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▲表11 国内本土企业自主研发的PD-1上市情况
临床应用上，国内自主研发的四个PD-1不排除通过扩展适应症用于NSCLC的治疗的可能。此外，国内多家企业拥有临床在研的PD-1抗体（单抗、双抗及ADC等），双抗中表现尤为突出的是上海岸迈制药，它研发的EMB-02（LAG3；PD-1）针对晚期实体瘤的临床研究处于二期临床。此外，贝达药业、再鼎医药、正大天晴、君实生物、石药集团、神州细胞、基石药业和康方生物等多家本土企业的PD-1品种均处于临床研究后期阶段（三期及以上）。