重磅！NSCLC药物发展简史( 四 )

本文插图
▲表7 全球抗血管增生抑制剂治疗NSCLC的进度

备注：ns-NSCLC：非鳞状非小细胞肺癌。目前此表只呈现了III期及以上的
d. KRAS靶向药发展进程
KRAS是首批被发现的癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。但是该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，所以很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。因此KRAS被称为肿瘤领域“不可成药”的靶标。
KRAS突变的肺癌患者，对TKI药物响应较差，同时针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大，所以对于KRAS突变患者治疗一般从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手（KRAS信号通路见图6）。因此， MEK抑制剂是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物。

本文插图
▲图6 KRAS信号通路

NSCLC最常见的KRAS突变是KRAS G12C ，约占KRAS突变的40% 。在美国，约13%的NSCLC腺癌患者存在KRAS G12C突变，每年约有25000例新患者被诊断为携带KRAS G12C突变的NSCLC 。对于接受一线治疗失败的KRAS G12C突变患者，治疗选择非常有限，存在着非常高的未满足医疗需求。
安进研发的Sotorasib（商品名Lumakras），于2021年5月28日获得美国FDA的加速批准，用于既往至少接受过一次系统治疗的、携带KRAS G12C突变的晚期转移性NSCLC患者。它是全球上市的首款KRAS抑制剂。它的成功上市，代表着KRAS靶点不可成药的魔咒已被打破，此领域将迎来重大突破。
此次加速批准，主要基于一项临床二期（NCT03600883）的试验结果。临床数据显示，在先前接受过化疗和/或PD-1/PD-L1免疫疗法病情进展的124名KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，接受Lumakras治疗后，总缓解率为36%（95% CI：28-45），中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲乏、恶心、肝毒性等。 9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。百济神州已经与安进达成合作，将共同推进Sotorasib在国内的开发。
国内本土药企中，益方生物、贝达药业和加科思等均有KRAS抑制剂的管线布局，且它们的KRAS抑制剂国内均获批临床。益方生物的D-1553 ，国际上已经开展临床一期/二期的多中心试验。加科思研发的JAB-21000 ，中美均已获批临床，正计划在中美启动针对NSCLC、结直肠癌等晚期实体瘤的多中心临床试验。全球KRAS突变NSCLC药物的信息见表8 。

本文插图