重磅！NSCLC药物发展简史( 三 )

近年，随着NSCLC发病驱动分子和细胞机制方面的研究的深入， 60％～70％的NSCLC 患者中检测到驱动基因突变，涉及EGFR、KRAS、ALK、BRAF等。这些成果促成了各类新型药物靶标的发现和新治疗策略的应用。
a. EGFR抑制剂的发展历程
第一代EGFR抑制剂，以吉非替尼为代表，对EGFRL858R和exon19 del突变有效。而经过吉非替尼治疗后80%的患者会出现T790M突变，突变发生后对吉非替尼产生耐药。针对T790M突变研发的EGFR抑制剂，称之为第三代抑制剂，代表药物为奥昔替尼。全球上市EGFR抑制剂的上市及疗效情况参见表3 。

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▲表3 全球EGFR抑制剂上市情况及适应症

备注：国内批准年份指原研进口在国内的批准上市时间
众所周知，第一代EGFR抑制剂的市场已经饱和，因此国内研发多聚焦在第三代EGFR上，具体信息如表4所示。

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▲表4 国内三代EGFR研发进度一览

【重磅！NSCLC药物发展简史】
备注：此表中疗效数据“—”多为临床数据还未完成或未披露的品种
b. ALK抑制剂发展历程
NSCLC患者中， ALK阳性率大约为3%～5% ，在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中阳性几率较高，且与ALK阴性的NSCLC患者相比， ALK阳性患者年龄较轻，但预后较差。全球上市的首个ALK抑制剂，是由辉瑞研发的克唑替尼，用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC 。后来针对克唑替尼耐药的ALK阳性患者，美国FDA批准了新一代ALK抑制剂布加替尼（Brigatinib），有效率55% 。国内于2020年底批准了恩沙替尼，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC 。它是中国第一个用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的国产1类新药。有关ALK抑制剂的上市信息见表5 。

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▲表5 全球ALK抑制剂上市情况

药来源：美国FDA、原研公司官网及其他公开信息
ALK和ROS1的区域序列的同源性极高。因此，癌症治疗中常把ALK和ROS1关联。国内ALK研发格局中，正大天晴、齐鲁制药、赛林泰医药均有品种均处于临床三期。泽璟生物、复创医药、再鼎药业等企业也有ALK抑制剂在开展临床试验。具体信息见表6 。

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▲表6 国内在研（一期、二期、三期 & NDA）ALK抑制剂

c. 抗血管增生抑制剂发展历程
抗血管增生抑制剂如Bevacizumab和Ramucirumab ，已经作为NSCLC的一线治疗药使用。血管内皮生长因子（VEGF）在多种实体瘤中过表达，影响肿瘤微环境，并且和肿瘤的复发转移相关。其中， VEGFR信号通路在调节肿瘤的血管生成中起着重要的作用。抗血管生成药物的抗肿瘤作用已在多种肿瘤中被证实。 VEGF/VEGFR抑制剂在结直肠癌和胃癌等疾病中发挥重要的抗肿瘤作用，而其在NSCLC中的应用也取得重要进展。