TACA靶向治疗进展：CAR-T和双抗( 二 )

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来源参考文献2
为了进一步维持GD2-CAR T细胞的存活，额外的刺激分子如白细胞介素-15（IL15）被纳入到CAR结构中。包含IL-15的GD2-CAR.15 T细胞在控制肿瘤生长方面更有效，总输注的T细胞数较少，并且在再激发实验后提高存活率。 GD2 CAR.15 T细胞的进一步临床试验（NCT03294954）正在进行中。为了提高CAR-T细胞治疗的安全性，一种方法是建立可诱导的自杀基因。诱导型半胱氨酸蛋白酶9（iCasp9）自杀基因被整合到GD2-CAR-T细胞的CAR中。 iCasp9在基础表达水平没有毒性，小分子二聚体药物诱导细胞表达iCasp9 ，导致转导细胞迅速发生凋亡。表达CAR的活化细胞被优先杀死，提供了一个安全开关。 ?
MUC1-CAR-T
目前市场上对MUC1的开发主要有这几类：抗体类治疗、ADC药物、偶联放疗药物、CAR-T方向和疫苗， CAR-T细胞研究在clinicaltrials注册的有6家，全部在国内。

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来源clinicaltrials

TACA靶向双抗
GD2靶向双抗
最常见的基于TACA的双抗是与CD3抗体相连的T细胞导向的双抗。一种BSAb是将人源化小鼠抗CD3单链抗体连接到抗GD2轻链抗体（hu3F8）的羧基端。

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来源参考文献1 hu3F8-BsAb对GD2+肿瘤具有很强的抑制作用，其选择性是正常组织的10万倍以上。 hu3F8-BsAb在人源化小鼠模型中有效抑制肿瘤生长，具有较高的安全性。机制研究表明，除T细胞外，单核细胞在维持T细胞向肿瘤间质浸润、存活或增殖中也起着重要作用，并对hu3F8-BsAb的特殊抗肿瘤作用起着重要作用。
通过hu3F8单链抗体片段与抗CD3抗体HuOKT3单链抗体的串联融合，形成非IgG样抗GD2 BsAb 。

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来源参考文献1

hu3F8-scBA对人神经母细胞瘤/黑色素瘤异种移植DKO小鼠的肿瘤生长具有明显的抑制作用。 Hu3F8单链抗体的一个缺点是热稳定性较低，有待于进一步临床应用的验证。
BsAb也可应用于联合治疗，以提高疗效。一种GD2的BsAb ，称为Surek ，靶向GD2和CD3 。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种免疫检查点蛋白，与抗CTLA-4单抗联合治疗， Surek和抗CTLA-4单抗联合作用使B78-D14黑色素瘤小鼠的总生存率提高到90% ，而单纯抗CTLA-4单抗组仅20%存活，单纯Surek组60%存活。
MUC1靶向双抗
与基于GD2的BsAb相比，基于MUC1的BsAb的研究较少。两个BsAb ，即MUC1× CD3和MUC1× CD28已有临床前研究。这两种BsAb在IL-12激活的杀伤细胞存在下，能够对肿瘤细胞显示出明显的细胞毒性。在小鼠肿瘤模型中， MUC1×CD3-BsAb能显著减缓人胆管癌细胞TFK-1的生长。