TACA靶向治疗进展：CAR-T和双抗

— 前言 —
肿瘤相关糖类抗原（Tumor-associated carbone antigens ， TACAs）是一类极具吸引力的抗肿瘤免疫治疗抗原，在肿瘤细胞过度表达。其中两种重要的TACA：神经节苷脂（GD2）和糖蛋白粘蛋白1（MUC1）是目前肿瘤免疫治疗研究的热点。
目前，全球已获批三款GD2抗体药物， 2015年3月， Unituxin (dinutuximab)获得FDA批准用于高危神经母细胞瘤患儿的一线治疗。 2017年5月，第二款GD2抗体dinutuximab beta被EMA的批准用于12个月及以上年龄高风险神经母细胞瘤患者的治疗，商品名为Qarziba 。百济神州从EUSA Pharma引进了Qarziba（迪妥昔单抗）， 2020年9月29日，这款药物上市申请拟纳入优先审评。 2020年11月25日，靶向GD2的第三款单克隆抗体Naxitamab获批用于治疗神经母细胞瘤。
除了单克隆抗体外，嵌合抗原受体（CAR）T细胞和双特异性抗体（BsAb）是另外两个治疗癌症极富前景的发展方向，近年来，以GD2和MUC1为靶向的CAR-T细胞和BsAb的研究也取得了令人瞩目的进展。
GD2和MUC1
【TACA靶向治疗进展：CAR-T和双抗】神经节苷脂GD2是一种含N-乙酰神经氨酸的糖脂抗原，由5个单糖组成，通过神经酰胺脂质锚定在质膜的脂质双层上。

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来源参考文献1

7个分子。此外， GD2已被发现是乳腺癌干细胞的潜在生物标志物。 GD2可诱导酪氨酸磷酸化，激活多种激酶途径，导致癌细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。 MUC1是表达在肺、乳腺、胰腺、肾脏、卵巢、结肠和其他组织的上皮细胞层上的高分子量糖蛋白，用于保护这些暴露于外部环境中的细胞。 MUC1由MUC1-N和MUC1-C两个亚基组成，在细胞表面形成稳定的非共价复合物。

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MUC1-N包含可变数量的20个氨基酸串联重复序列（VNTR），在正常细胞中每个VNTR的丝氨酸或苏氨酸残基上高度糖基化。然而，在癌细胞上，由于糖基转移酶表达的改变，肿瘤相关MUC1被短聚糖优势修饰，包括Thomsen nouveau（Tn）、唾液酸Tn（STn）、Thomsen Friedenreich（Tf）和唾液酸T（STf）。在糖基化作用下， MUC1可以暴露胞外区隐藏的表位，从而使抗体与肿瘤选择性结合。
GD2-CAR-T
过继转移CAR-T细胞是一种很有前途的免疫治疗策略，可以独立于MHC治疗癌症。由于GD2在实体瘤, 特别是神经母细胞瘤中的高表达和重要性，抗GD2-CAR-T细胞免疫治疗已被广泛应用于神经母细胞瘤临床研究，下表列出了近5年GD2-CAR-T的临床实验：