重要发现：杜克大学研究解开艾滋病疫苗的新靶点

撰文 | 初心
责编 | 兮
多种病原体，包括HIV的包膜蛋白【1】、酵母【2】（Hall and Gow, 2013)、SARS-CoV-2的纤突蛋白 (Watanabe et al., 2020) 表面都具有糖基化修饰。机体内识别糖基化的抗体为一系列天然抗体，在机体受到同类型抗原刺激之前就已经存在。它们存在不同的亚型，并且为机体提供抵抗外界细菌、真菌和病毒感染的第一道防线【3】(Holodick et al., 2017) 。在人体内，天然抗体在受到抗原刺激后产生突变抗体或一些未知变化例如IgM抗体在免疫前B细胞中的抗体变化方式【3】，目前将其假定为来自边缘区或过渡期的B细胞【4】。
艾滋病病毒1型（HIV-1）的包膜蛋白（Env）具有严重糖基化现象，抗体对广泛性中和抗体（bnAb）识别的位点抗原表位的识别受到限制【1】（Cao et al., 2017）。 HIV-1 Env的bnAb能够通过长的互补决定区（CDR）环接近Env蛋白表位，但同时也和其周围的多糖达成了某种平衡，而影响其中和效应【5】。因此，研究人员一直在寻找特异地抗多糖的抗体，试图将HIV-1的这一有效防御手段变成它的弱点【6】。然而，存在于HIV-1和其它病原体上的多糖也存在于宿主分子上【7】，因此，病原体多糖诱导产生的抗体可能会被机体的免疫耐受抑制。此前的研究中， 2G12抗体是唯一的一个只特异结合HIV-1 Env蛋白多糖的例子【8】。 2G12抗体有一个相对较短的CDR3环和一个独特重链可变区（VH）结构域互换（图1）。其中，两个抗体结合片段（Fab）的互换形成一个Fab的二聚化多价体表面，具有极强的Env表面多糖结合能力【9】。 2G12抗体的Fab二聚化，已被证明在结合HIV-1上起着至关重要的功能，这使它从普通的结合能力较弱的多糖结合抗体中脱颖而出。
bnAb 2G12与HIV-1的亲和力大约在nM级别，主要是由于它能够多价识别一个独特的多糖集群【10】。 x射线晶体学、负染电镜和冷冻电镜（cryo-EM）的结果共同展示了2G12抗体VH结构域互换和Fab的二聚化，以及它的多重多糖结合位点【11】。这两个特点对其高亲和性结合HIV-1的Env至关重要。除了HIV-1 Env ， 2G12还能结合白色念珠酵母，由于它和HIV-1 Env多糖具有相似的甘露糖基序【12】。
近日，杜克大学疫苗研究所、杜克大学医学系和免疫学系等单位的Wilton B. Williams、PriyamvadaAcharya和Barton F. Haynes团队在Cell上发表了题为Fab-dimerized glycan-reactive antibodies are astructural category of natural antibodies的研究论文，该文中作者报道了多个天然Fab二聚化的具有多糖反应性的（Fab-dimerized glycan-reactive ， FDG）HIV-1 Env抗体，它们有着类似2G12的I型构象，区别于普通抗体的Y型构象。但是，它们中和HIV-1不需要VH结构域的互换。 FDG抗体除了识别酵母和HIV-1 Env多糖，还能识别SARS-CoV-2的刺突蛋白S2亚基。