BCMA靶点强者辈出，谁能笑傲江湖？

文 | 笃行
近日， BCMA靶点消息不断。 6月1日，美国FDA授予杨森的Teclistamab（JNJ-64007957）突破性疗法认定（BTD）， Teclistamab是一款CD3×BCMA双抗。 6月3日，岸迈生物的CD3/BCMA双抗EMB-06的临床试验申请获NMPA受理。
BCMA作为多发性骨髓瘤（MM）的关键诊断标志物和治疗靶点，诸多公司相继布局。目前，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法和ADC药物已经获批上市，双抗药物正蓄势待发。未来，靶向BCMA的双抗、ADC和CAR-T谁能笑傲江湖，值得深思。
01 BCMA
BCMA全称B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen），属于肿瘤坏死因子受体家族成员。 BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。凭借特异性的表达能力， BCMA成为多发性骨髓瘤（MM）良好的诊断标志物和治疗靶点。
BCMA的配体主要是BAFF和APRIL 。当BCMA与BAFF结合后，可活化经典及非经典NF-κB通路和JNK信号通路，上调抗凋亡蛋白表达，下调促凋亡蛋白的表达；当BCMA与APRIL结合后，上调免疫检查点表达水平，创造一个免疫抑制的骨髓微环境。
图一：BCMA配体示意图

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02 BCMA ADC
Blenrep（Belantamab mafodotin, GSK2857916）是由GSK研发的一款靶向BCMA的ADC药物，也是全球首款BCMA ADC药物。 2020年8月， Blenrep获批用于治疗先前已接受过至少四种疗法的复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。
Blenrep结构：
（1）抗体：J6M0是一款全人源化抗BCMA单抗，在Fc区通过去盐藻糖基化，增强了单抗FcR的结合能力，可更有效阻断由BCMA与BAFF/APRIL结合而活化的NF-kB的下游通路，下调抗凋亡蛋白表达并上调促凋亡蛋白表达。
（2）Linker：不可裂解Linker ，不具有旁观者效应。
（3）Payload：Blenrep使用MMAF作为Payload ， MMAF为一种微管蛋白抑制剂，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导细胞凋亡， DAR=4 。
图二：Blenrep结构示意图

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【BCMA靶点强者辈出，谁能笑傲江湖？】
Blenrep的获批上市基于关键性DREAMM-2研究，试验共入组196例既往过度治疗的R/R MM患者，既往接受过7种中位治疗方案。试验结果显示， Blenrep 2.5mg/kg Q3W单药治疗的总缓解率为31% 。在病情缓解的患者中，有73%的患者DoR≥6个月。
在不良事件方面， Blenrep3级或以上不良事件包括角膜病变/微囊藻样上皮改变（MEC；46%）、血小板减少（22%）、贫血（21%）、淋巴细胞计数下降（13%）和中性粒细胞减少（11%）。接近一半的受试者不得不忍受角膜病变的眼毒性， Blenrep的安全性难言可观。