BCMA靶点强者辈出，谁能笑傲江湖？( 二 )

2020年ASCO还公布了Blenrep联用硼替佐米/地塞米松治疗MM的数据，联用方案整体ORR达78% ， VGPR达50% 。整体疗效数据十分亮眼，但不良事件发生率随之提升， 3级或以上TRAE包括角膜病变（MEC ， 56%）、血小板减少（61%）。未来， GSK需要考虑如何控制Blenrep方案的安全性，否则角膜病变导致的失明恐怕是患者无法接受的。
03 BCMA 双抗
BCMA双抗可同时靶向骨髓瘤细胞上BCMA和T细胞上CD3 ，通过招募T细胞对BCMA高表达的骨髓瘤细胞进行杀伤，目前尚无CD3×BCMA双抗产品获批上市。多家跨国巨头布局BCMA双抗，包括再生元、艾伯维、杨森、辉瑞、安进。国内百济神州（引入安进的AMG701）和岸迈生物（EMB-06）也布局了这一双抗靶点组合。
图：杨森teclistamab作用机制

本文插图

从设计上看，大部分双抗产品均为静脉给药，而杨森和辉瑞的双抗品种为皮下给药，皮下给药有望降低静脉给药的高毒副作用，提升药物安全性。
从有效性数据分析，杨森的Telistamab整体ORR达65% ，其次是Abbvie的TNB-383B ， ORR达52%；从安全性的角度分析，杨森、艾伯维、再生元的双抗产品尽管血液毒性较高，但目前未观察到三级或以上CRS与NT ，安全性相对较高。辉瑞的PF-06863135由于在Ⅱ期临床发现3例外周神经痛不良反应而暂停试验，安进的AMG701因CRS风险暂停患者入组，而AMG420因使用BiTE平台，半衰期过短也早早中止了临床。
对于双抗产品而言，研发速度是第一要素。目前， CD3×BCMA的双抗布局已略显拥挤，对于双抗间的竞争，或许最好的策略是凭借良好的Ⅱ期数据率先上市，利用先发优势抢占市场的关键。而优于作用机制类似，双抗不及CAR-T疗法的临床疗效预计未来难以与CAR-T疗法匹敌。面对CAR-T的竞争，双抗或可采用低价策略予以匹敌，毕竟，目前自体CAR-T价格过于昂贵，普适性较低。
04 BCMA CAR-T
Abecma是BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，适应症为MM 。 Abecma的获批上市基于KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验，整体ORR达72% ， CR为28% ，疗效数据十分亮眼。安全性方面， ≥3级CRS的发生率为9％，其中一名患者发生5级CRS ， ≥3级NT的发生率为4％。 CAR-T疗法疗效显著优于双抗及ADC药物的核心原因在于CAR-T可以以非MHC限制性方式识别和杀伤肿瘤细胞，对于目标抗原低表达的肿瘤细胞同样具有识别和杀伤功能。
但Abecma的定价过于高昂，总定价41.95万美元，价格可能是双抗疗法的两倍。而强生/传奇生物的BCMA CAR-T亦在紧追不舍， 2020年12月已向FDA递交BLA申请，根据2021ASCO最新披露的数据， ORR为95% ， CR为75% ， 3级或以上CRS发生率为10% ，无3级以上神经毒性（NT），数据较Abecma有明显优势。此外，该药物正在探索门诊用药的适应性，未来有望降低CAR-T药物整体费用。