从信达引进Taletrectinib，看ROS1/NTRK靶点竞争

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BD能力是判断一家创新药企有没有前景的重要尺度之一，毫无疑问Taletrectinib的引进，信达再次证明了自己有成为Big-Pharma的潜质。

事件回顾
2021年6月1日葆元医药和信达生物宣布，双方达成协议，葆元医药授权信达生物作为独家合作伙伴在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）共同开发和商业化葆元医药的主要候选药物——下一代靶向ROS1和NTRK的酪氨酸激酶抑制剂Taletrectinib 。
根据协议，葆元医药将获得总额可达1.89亿美元的先期付款及开发费用资助和潜在里程碑付款，以及基于Taletrectinib在大中华区年度净销售额的特许权使用费。
信达引进的Taletrectinib (DS6051b/AB-106) 是一款开发中的新型、有效、高度选择性的下一代靶向ROS1和泛NTRK的双靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可穿越血脑屏障，对未经TKI治疗，和经TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者有效。 Taletrectinib的化学结构如下：

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图1 Taletrectinib化学结构（ChemSrc ，丰硕创投整理）它对 ROS1、NTRK1、NTRK2 和 NTRK3酶的IC50分别为 0.207 nmol/L、0.622 nmol/L、2.28 nmol/L 和 0.980 nmol/L 。
这款药最初由第一三共开发，葆元医药于 2018 年 12 月获得了该药的全球独家开发、生产和商业化权益。 2020年7月，葆元医药将Taletrectinib在韩国的临床开发和商业化权益授权给了韩国NewG Lab Pharma ，获得700万美元的里程碑付款和两位数的特许权使用费。
ROS1靶点竞争格局 1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的样本中发现ROS1融合。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。 ROS1基因的重排是NSCLC的致癌驱动因素之一，发生于2%-3%的晚期NSCLC患者。
目前在大中华地区针对ROS1阳性的NSCLC患者可选择的治疗药物非常有限，获批上市的仅有辉瑞的克唑替尼一种。接受这种药物治疗的患者起初会有缓解，但ROS1阳性的NSCLC患者，在接受一段时间的克唑替尼治疗后，约80%的患者会继发G2032R耐药突变。目前全球尚无针对G2032R等耐药突变的药物获批，尚未确立克唑替尼耐药ROS1阳性NSCLC的标准治疗。
其次，许多患者会进展为脑转移瘤或既往颅内疾病进展，克唑替尼不能很好地穿透BBB保护层，限制了其疗效。基于此， ROS1阳性NSCLC患者的治疗仍有较大的未满足需求，加之肺癌作为中国第一大发病率和死亡率癌种，因而获得了诸多中国本土药企的开发热情。