NSCLC丨FDA批准首个针对KRAS G12C突变靶向药物，G360 CDx等成伴随诊断！

⑴ 1982年，人类癌症中首次发现激活突变的RAS基因，这也是第一个被鉴定出来的癌基因；
⑵ RAS基因包括KRAS ， NRAS和HRAS三种，在肿瘤中编码关键的信号蛋白GTPases ，调控细胞增殖和存活；
⑶ 每个RAS基因的突变频率在不同的癌症类型中差异很大，为什么一种特定的RAS亚型在特定癌症中优先发生突变仍有待进一步了解，一个合乎逻辑的解释是：不同的RAS基因在驱动来自不同组织的癌症方面表现出不同的能力或每个组织面临的致癌攻击和DNA修复效率或有利于特定RAS基因的突变激活；

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▲ 在选定的人类癌症中RAS基因突变的频率，数据来源于CCLE ， ICGC和TCGA（括号中%为每种癌症亚型中发现的所有RAS基因突变总频率，饼图中显示了每种RAS基因突变的具体百分比）
⑷ 在NSCLC中， KRAS是常见驱动基因之一（远超NRAS和HRAS比例），但通常与EGFR突变互斥，中国NSCLC患者EGFR突变较多（30~50%）， KRAS突变较少（8%~10%）；
⑸ KRAS基因突变，主要集中在第12 ， 13及61号密码子位置，其中，第12号密码子位置的突变占到85% ，包括G12A ， G12C ， G12D ， G12R ， G12S 及 G12V；

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⑹ 中国最大规模NSCLC患者KRAS G12C突变分析显示：中国NSCLC患者的KRAS突变频率比高加索NSCLC患者低的多（9.8% vs 30.0%），其中， KRAS G12C亚型的突变频率略低（29.5% vs 35~45%），这也就意味着中国NSCLC患者的KRAS G12C亚型突变频率约为3% ，低于高加索NSCLC患者的12%~13%；

【NSCLC丨FDA批准首个针对KRAS G12C突变靶向药物，G360 CDx等成伴随诊断！】
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⑺ 中国NSCLC患者KRAS突变（包括G12C突变）在男性吸烟者中最为常见；高加索NSCLC患者KRAS突变（包括G12C突变）则在女性和吸烟者中最为常见；
⑻ KRAS G12C突变，其突变体具有一个半胱氨酸残基（第12位的甘氨酸变成半胱氨酸），已被用于设计具有临床活性的共价抑制剂，比如AMG 510（临床开发的第一个KRAS G12C抑制剂），已表现出强抗肿瘤活性；
⑼ 2021年5月28日， FDA批准安进（Amgen）公司的RAS GTPase家族抑制剂Lumakras（sotorasib ， AMG 510）用于治疗既往接受过至少一种全身系统治疗且携带KRAS G12C特定突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，这也是FDA批准的首个针对KRAS G12C突变的靶向药物，打破了近40年来“KRAS不可成药靶点”的观念，具有重要的里程碑式意义；