重磅！南医大发现影响心肌肥厚的治疗靶点

责编 | 翊竑
心肌肥厚（Myocardial hypertrophy）是心力衰竭的重要前期病变。是心肌对心功能不全的适应性改变，可以导致心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭等疾病的发生。研究发现，预防和治疗心肌肥厚可以延缓心功能的下降，有效防止心力衰竭的发生，提高患者的生存率和生活质量【1-2】。目前，心肌肥厚的发病机制尚不完全清楚，有待进一步的研究。
三联组氨酸结合蛋白1（HINT1），是一类普遍存在于哺乳动物的组织中、在进化中高度保守的蛋白。 HINT1是一种嘌呤核苷酸结合蛋白，以二聚体的形式存在，具有高度保守的HIT序列。 X线晶体结构研究发现该蛋白具有三联组氨酸家族结构特征：His-X-His-X-His-X, 其中X序列为疏水性的氨基酸残基【3】。目前，已经有研究发现HINT1在神经精神疾病以及多种肿瘤中均发挥了重要的调节作用【4】，但是其在心血管疾病中的作用尚未有相关的报道。
2021年6月8日，南京医科大学药学院，江苏省心脑血管药物重点实验室主任季勇教授团队在 Circulation 杂志上以长文（article）形式，发表了题为 Histidine triad nucleotide binding protein 1 attenuates cardiac hypertrophy via suppressing Homeobox A5 expression 的研究论文。该研究论文通讯作者为南京医科大学季勇教授，共同通讯作者为：南京医科大学第一附属医院老年科韩艺教授、南京医科大学基础医学院病理生理学系谢利平副教授，第一作者为南京医科大学基础医学院病理生理学系讲师张艳博士。

本文插图

季勇教授团队首次发现，三联组氨酸核苷结合蛋白1（HINT1）能够延缓心肌肥厚的进程。心肌细胞中的HINT1能够与PKCβ1相互结合，抑制PKCβ1的膜转位，下调 PKCβ1的磷酸化水平，抑制下游的MEK/ERK/YY1信号通路，从而抑制同源盒基因A5（HOXA5）的表达及其下游的TGF-β信号通路，最终延缓心肌肥厚的进程。
本研究首次发现了HINT1蛋白可以参与影响心肌肥厚，同时阐明了HINT1调控心肌肥厚的具体分子机制，为临床治疗心肌肥厚提供了新的思路和靶标。
首先，该课题组通过蛋白质组学联合生信分析，从临床上心肌肥厚病人的心肌组织中筛选到我们的研究靶标——HINT1 。接下来，作者在心肌肥厚病人临床样本、小鼠和大鼠心肌肥厚模型以及细胞模型中检测HINT1的表达情况，发现在不同的心肌肥厚模型中， HINT1的表达水平均明显降低，提示HINT1可能在心肌肥厚中发挥重要作用。
作者利用HINT1 KO小鼠，在主动脉缩窄术（Transverse aortic constriction ， TAC）诱导的小鼠压力过负荷心肌肥厚模型中，发现HINT1的缺失会明显促进心肌肥厚的发生。同时，通过给小鼠尾静脉注射带有cTnT启动子的AAV9病毒，证实过表达HINT1可以明显抑制TAC引起的心肌肥厚，保护心功能。