糖尿病、肥胖防治新理念：“以胃肠道为中心”GLP-1药物研发成热点

近年来胃肠道激素对食欲、体重和血糖的调控作用成为前沿热点，并提出了“以胃肠道为中心”的糖尿病/肥胖防治理念。 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）作为胃肠道天然分泌的一种激素，在体内主要负责管控血糖、食欲和体重，同时还有护心、护肾等额外益处，因此一说起代谢性疾病不得不提GLP-1 。
不出意外， GLP-1已成为全球第二大热门新药靶点（悄悄告诉你第一是PD-1），随着一个接一个的GLP-1药物在中国上市官宣和被追捧，花时间了解它们之前，不妨先了解下生理性GLP-1 ，毕竟它才是所有药物研发的原型。
生理性GLP-1的分泌规律：基础分泌+餐后分泌
GLP-1主要由空肠末端、回肠和结肠上皮的L细胞分泌，在空腹状态处于低水平分泌，称之为基础分泌；进食后在食物刺激下L细胞快速分泌大量GLP-1入血，约1~1.5小时达分泌高峰，称之为餐后分泌。 24小时内它的分泌轨迹大概是这样的：基础分泌+餐后三个“高峰”分泌。

本文插图

糖尿病或肥胖状态下餐后GLP-1分泌失灵
一项研究在正常糖代谢、糖尿病前期和2型糖尿病三类不同人群中观察进食后GLP-1分泌变化，结果显示：空腹状态下2型糖尿病患者GLP-1分泌水平跟正常人相似，但是进餐后GLP-1分泌能力显著下降，说明糖尿病状态下餐后GLP-1分泌受损，导致对餐后血糖的控制减弱。

本文插图

另一项研究，给予OGTT试验后观察受试者的GLP-1分泌水平，结果显示：在校正年龄、性别、糖代谢状态这些因素后，与正常体重受试者相比，超重和肥胖受试者餐后GLP-1分泌分别降低8%、20% ，说明肥胖状态也会使得餐后GLP-1分泌受损。

本文插图

（注意：上图绿色线条代表未校正结果；蓝色线条代表校正年龄、性别、糖代谢状态后的结果。）
GLP-1分泌失灵开启多米诺效应
先前我们说了GLP-1在体内身兼多职，是维持整体代谢活动所必须的激素，下图完整总结了生理性GLP-1的各种功能。若GLP-1分泌失灵则这些代谢过程会受到影响，好比开启多米诺骨牌效应，为了纠正代谢紊乱只能求助于注射GLP-1药物，外源性补充GLP-1 。

本文插图

GLP-1药物研发套路
生理性GLP-1很容易被DPP-4酶降解，在血液中的半衰期一般不超过2分钟，因此药物研发套路之一就是想尽办法避免GLP-1被DPP-4酶降解和肾脏滤过消除。想法很美好，实现起来并非易事！在人源GLP-1药物研发出来之前，先在希拉毒蜥唾液中分离出一种物质（Extendin-4），它虽然是非人源的，但也能激活GLP-1受体，还能逃脱酶的降解，于是有了艾塞那肽（基因重组Extendin-4），以及后来的利司那肽。随着技术的突破，人源GLP-1药物也诞生了，这些药物均对天然GLP-1氨基酸序列中一个或多个位点进行了改造，在此基础之上要么添加脂肪酸侧链（利拉鲁肽、索马鲁肽）、要么形成融合蛋白（度拉糖肽、阿必鲁肽），从而逃避酶解和肾脏滤过。