NEJM：KRAS突变肺癌的救星！首个靶向药sotorasib临床II期研究数据更新，患者生存期超过一年丨临床大发现( 二 )

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46例客观缓解的患者治疗后达到缓解的时间，以及缓解持续的时间
既然sotorasib的疗效如此喜人，那安全性方面表现如何呢？
126例患者中有88例(69.8%)发生治疗相关副作用（TRAEs），常见的AE种类及发生率明细见下表。最终有28例患者因AE发生剂量调整，其中9例患者停止治疗，但 Sotorasib的不良反应数据，已经低于目前获批的其它酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药平均水平。

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126例患者的TRAEs
另外，研究者还对这些病人进行了探索性分析，评估了sotorasib治疗效果与肿瘤PD-L1表达水平，以及与 STK11 、 KEAP1 和 TP53 突变之间的潜在关联性，这三种基因突变都与NSCLC患者较差的治疗反应和预后相关，并且常和 KRAS 基因突变相伴出现，因此被纳入分析。
结果显示PD-L1表达<1%组中， sotorasib缓解率为48%；PD-L1表达≥50%组中， sotorasib缓解率为22.2% ，但需要注意的是PD-L1表达≥50%的患者仅有9例，样本量比较有限。

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根据PD-L1表达水平分类的亚组中sotorasib客观缓解患者比例情况
对比这三个基因共突变亚组sotorasib缓解率发现，KEAP1 基因的共突变亚组，缓解率仅20%（野生型亚组缓解率44%），提示 KEAP1 共突变可能是影响疗效的主要因素，而 TP53 或 STK11 共突变暂无明显影响。

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三种基因突变的探索性分析图
在 STK11 突变/ KEAP1 野生型亚组中， sotorasib缓解率为50% ，与其他亚组相比这组患者的缓解率更高，还是值得进一步探索的，因为 STK11 突变是导致 KRAS 突变NSCLC患者对免疫治疗、多西他赛化疗耐药的主要原因。不过这些数据的95%置信区间有部分重叠，还需要后续研究进一步分析相关性。
这次的临床II期数据更新，为sotorasib在 KRAS p.G12C 突变NSCLC患者中的应用提供了进一步的证据，不过稍显遗憾的是，由于未治疗的活动性脑转移患者被排除在本试验之外， sotorasib在中枢神经系统转移患者中的效果有待进一步研究。
目前sotorasib的临床研究已经推进到III期阶段， CodeBreaK200研究将评估在经治 KRAS p.G12C 突变患者中， sotorasib与多西他赛治疗孰优孰劣。同时sotorasib的研发也在提前布局，针对靶向药物治疗的最大难关——耐药。
关注奇点糕的读者们应该记得，前段时间《肿瘤发现》刊登了关于 KRAS 抑制剂临床获得性耐药的机制研究 [6], 而sotorasib的联合用药临床早期研究CodeBreaK101已经开展，有望找出治疗 KRAS p.G12C 突变NSCLC的更优方案。