科学家发现了新的药物能有效地阻止对致癌突变基因上瘾的胰腺肿瘤

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胰腺癌是一种侵袭性疾病，在胰腺组织中形成恶性细胞，这是一种位于胃后面的长而扁平的腺体，有助于消化和调节血糖。美国国家癌症研究所(NationalCancerInstitute)的数据显示，由于胰腺癌很难早期发现，因此它的存活率很低，仅占美国所有新增癌症病例的3%多一点，但却导致近8%的癌症死亡。
通过在莫菲特癌症中心以他以前的角色进行的一项临床前研究，并发表在临床癌症研究Vcu Massey癌症中心负责基础研究的副主任sebti博士说，他发现了一种新的药物，能够有效地阻止对致癌突变kras基因上瘾的胰腺肿瘤。 Sebti最近在Massey会见了临床同事，讨论了在胰腺肿瘤患者的临床试验中评估这种药物的问题。
“我们发现了cdk蛋白的过度激活与突变kras成瘾之间的联系，我们利用这一联系在临床前对抗突变kras驱动的胰腺癌，值得对患有这种致命疾病的患者进行临床研究， ”塞布蒂说，他也是梅西的莱西家族癌症研究教授，也是VCU医学院的药理学和毒理学教授。 “我们的发现是非常有意义的，因为他们揭示了一种新的途径来对抗一种侵袭性的胰腺癌，其预后很差，主要是因为它对常规疗法的抗药性。 ”
KRAS在90%的胰腺癌中发生突变。 Sebti实验室和其他实验室先前的研究表明，一些携带突变KRAS的肿瘤实际上对突变基因上瘾，这意味着如果没有突变基因，它们就无法生存或生长。 Sebti开始研究是否有一种药物可以专门杀死对突变型KRAS上瘾的肿瘤。
Sebti和合作者用三种科学方法试图回答这个问题。
首先，他们通过全球磷蛋白组学绘制了胰腺癌细胞的蓝图，这给他们提供了一个关于成瘾和非成瘾肿瘤在磷蛋白水平上的区别的快照。他们发现了两种蛋白质--CDK 1和Cdk 2--表明哪些细胞对突变的KRAS上瘾。
此外，他们还分析了麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)的一个综合数据库，其中包含了全基因组范围的crispr gRNA筛选数据集。他们发现CDK 1和Cdk 2以及CDK 7和CDK 9蛋白与突变型KRAS成瘾肿瘤有关。
最后，他们评估了294种FDA药物库的选择性杀伤突变型KRAS依赖癌细胞的能力，并确定了临床前实验中最有效的药物是AT7519 ，它是CDK 1、Cdk 2、CDK 7和CDK 9的抑制剂。
Sebti说：“使用三种完全不同的方法，我们清楚地看到了同样的结论：对突变型KRAS上瘾的胰腺癌患者可以从CDK抑制剂AT 7519的治疗中获益良多。 ”
为了进一步证实这些发现在胰腺癌患者的新鲜患者来源的肿瘤中，塞布蒂与外科医生何塞·特雷维诺(Jose Trevino)和当时在佛罗里达大学的马西杰出肿瘤学教授小沃尔特·劳伦斯(Walter Lawrence ， Jr.)合作进行了这项研究。他们发现AT 7519抑制了5例复发化疗和/或放射治疗的突变型KRAS胰腺癌患者的异种移植细胞的生长。