专家解读 | 2021年ASCO肾癌治疗进展( 四 )

另外一项关于肠道菌群治疗提供晚期肾癌一线免疫治疗的临床研究值得思考，近年来的证据表明肠道微生物组在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗转移性肾细胞癌中具有有效的调节作用，该作用与特定的细菌种类、累积的微生物多样性相关。 CBM-588的主要成分是产丁酸细菌丁酸梭菌，回顾性分析显示， CBM-588可以通过各种途径，增强免疫治疗在非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用。
本次ASCO大会报道了CBM-588对接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（nivolumab/ipilimumab ， nivo/ipi）治疗的晚期ccRCC患者的肠道菌群调节作用，及其对临床预后的改善作用。该研究是一项随机、开放对照研究，患者按2:1的比例随机接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治疗。 nivo/ipi剂量为3mg/kg和1mg/kg ， q3w ，持续12周，其后nivo 480mg q4w 。 CBM-588口服剂量为80mg bid 。在基线检查和12周时收集粪便进行细菌分析。研究的主要终点是从基线到第12周双歧杆菌的变化。次要终点包括微生物多样性变化、ORR和PFS 。
2019年4月至2020年11月该研究共入组30例患者，可评估患者29名（基因组测序排除1例肉瘤患者）。其中男性21人，中位年龄为66岁， 10例（34%）有肉瘤样病变， 24例（83%）为IMDC中危。结果显示Nivo/ipi+CBM-588组ORR显著提高（58% vs 20%；P=0.024）， PFS明显延长（55 vs 10.7周， P
这是第一个证实细菌增强ICI反应的随机、前瞻性研究，研究结果显示CBM对肠道菌群的调节作用，并显著提高了nivo/ipi治疗晚期ccRCC的ORR、PFS和OS 。但另一方面，会后讨论谈及的两个问题仍需回答：1.肠道菌群的改善是来自于ORR获益，还是CBM的改善？2.nivo/ipi获得疾病稳定（SD）的患者比例远高于CBM+nivo/ipi组， CBM是否可增加SD患者的临床获益？这些问题值得进一步探索研究。
2.晚期肾透明细胞癌的二线治疗
（1）伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾透明细胞癌的二线治疗（CONCEPT研究）
伏罗尼布（Vorolanib,CM082）是国内外合作研发的一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍化生长因子受体（PDGFR）等。北京大学肿瘤医院开展的伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾癌的Ⅰ期临床研究结果表明，伏罗尼布200 mg 推荐剂量联合治疗的ORR为 35.7% ，中位PFS为 7.4 个月。在此基础上，由郭军教授牵头，全国三十多家研究中心启动了伏罗尼布联合依维莫司、单药CM082、以及单药依维莫司用于晚期肾癌既往靶向药物治疗失败后随机对照III期临床研究（CONCEPT研究）。患者以1:1:1的比例随机接受联合用药或伏罗尼布及依维莫司单药治疗。主要终点是PFS 。次要终点包括OS、ORR和安全性。