蔡修宇教授：肺癌免疫治疗耐药及临床策略

有研究显示，在非小细胞肺癌中吉西他滨可以和 PD-1 抗体配合，发挥较好的协同作用。 CheckMate012、KEYNOTE-021、IMpower130、IMpower131 研究等均表明，在不同的免疫抑制剂中，免疫联合化疗相较化疗均有更大的生存获益。
3）免疫联合放疗
免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。当 PD1 免疫检查点抑制剂耐药后，可以考虑放疗为主的综合治疗，过一段时间后重新使用免疫治疗，部分病人仍有效。放疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应，使肿瘤的微环境从免疫排斥 (冷肿瘤) 向炎性 (热肿瘤) 模式转变，减少组织中的免疫相关抑制性细胞，增多 CD8+T 淋巴细胞。
现有研究表明，放疗对免疫系统也有影响：
放疗可促进肿瘤新抗原的产生，并可活化抗原递呈的树突状细胞；
同时可以改变肿瘤微环境，尤其是对血管的作用，可有效促进淋巴细胞的浸润；
可以调节免疫检查点配体的表达。
此外，局部放疗远隔效应，即可以消灭/缩小远端转移部位（非放射部位）的肿瘤。因此免疫联合放疗可以起到协同增效作用。 PACIFIC 研究共纳入了 713 例局部晚期不可切除的 NSCLC 患者，结果显示同步放化疗后 Durvalumab 巩固治疗组的中位 PFS 分别为 23.2 个月和 17.2 个月，中位 OS 较安慰剂组也显著改善（NR vs 29.1 个月）。
4）免疫联合抗血管生成药物
贝伐珠单抗是可广泛用于晚期癌症治疗的首个抗血管生成药物，免疫联合抗血管生成疗法能改善恶劣的肿瘤微环境，肿瘤血管正常化能够提升组织灌注和免疫细胞对肿瘤的浸润，提升免疫治疗的效果。
在 IMpower150 研究中，阿替利珠单抗+化疗+贝伐单抗联合使用，结果显示：在 PD-L1 表达未经选择的非鳞非小细胞肺癌人群中，一线免疫治疗联合抗血管生成药物能够使患者获得具有统计学意义和临床意义的获益。
5）免疫联合新型药物
【蔡修宇教授：肺癌免疫治疗耐药及临床策略｜肿瘤学术节】2020 IASLC 世界肺癌大会上，根据 2 期 HUDSON 试验的初步数据， ceralasertib 加 durvalumab 的组合可提高接受抗 PD-1/PD-L1 治疗后出现进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总体缓解率。
在所有治疗组中，客观缓解率（ORR），无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）均优越。 ceralasertib 加 durvalumab 的组合可提高接受抗 PD-1/PD-L1 治疗后出现进展的非小细胞肺癌患者的客观缓解率，无进展生存期和总体生存期，将会为免疫治疗后出现进展的肺癌患者提供更多治疗选择。
个体化免疫治疗
除了目前已推向市场的免疫药物，结合肿瘤免疫微环境的构成特点，研发针对肿瘤细胞新抗原产生及递呈、T 细胞活化、局部抑制性微环境解除的药物，如溶瘤病毒、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞治疗（包括 TIL, CAR-T, TCR-T, CAR-NK 等）等基于个体化免疫微环境特征的免疫治疗。

蔡修宇教授：肺癌免疫治疗耐药及临床策略｜肿瘤学术节( 四 )