蔡修宇教授：肺癌免疫治疗耐药及临床策略

因此肿瘤细胞上 IFNγ 通路相关蛋白，如 IFNγ 受体 IFNGR1 与 IFNGR2 ， IFNγ 受体链 JAK1 与 JAK2 ， STATs ， IRF1 等突变与缺失，都会导致对免疫检查点抑制剂的耐药，是原发性、适应性、获得性免疫耐药的关键因素。
肿瘤外部相关耐药机制
肿瘤细胞外部耐药机制即宿主免疫微环境方面，它是指除外肿瘤细胞，肿瘤微环境内与免疫抑制功能相关的细胞成分及细胞因子成分增加。髓系抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）中 M2 型巨噬细胞会促进肿瘤逃逸；而调节 T 细胞 (Tregs) 可以通过直接接触或通过分泌免疫抑制细胞因子如 IL-10、IL-35 和 TGF-β 来抑制 T 淋巴细胞的功能。
细胞因子如吲哚-2,3 双加氧酶（IDO）、IFN-β 等分泌增多会抑制免疫反应。其他抑制性免疫检查点如淋巴细胞活化基因-3（Lag-3）、癌胚抗原细胞粘附分子-1（CEACAM1）、T 细胞免疫球蛋白-3（TIM-3）等也会增强机体免疫抑制功能。免疫效应细胞较低的浸润水平及功能耗竭也导致免疫抑制从而介导免疫逃逸。肿瘤环境中的代谢改变同样能够通过产生免疫抑制代谢物抑制免疫细胞浸润等降低免疫效应。
宿主相关因素
除外肿瘤本身和肿瘤微环境可能增加免疫抑制作用导致耐药可能外，其他方面如宿主相关因素也会影响免疫抑制剂的疗效。宿主相关因素主要包括身体状态、免疫状态、既往合并症、肠道菌群分布以及抗生素或激素药物使用情况等。
3
免疫治疗耐药的应对策略
肿瘤的耐药机制不是简单的肿瘤对抗免疫系统的过程，而是肿瘤细胞、免疫微环境、宿主因素等相互作用的结果。因此，免疫耐药后的治疗策略也应综合评估患者的肿瘤情况及免疫状况，深层次分析耐药原因后予以精准个体化的治疗方案。
免疫联合治疗
免疫治疗耐药后尚无标准治疗方案，目前最重要且最有效的措施是免疫联合治疗，旨在将无或低免疫应答的「冷」肿瘤变成反应性良好的「热」肿瘤，从而增强免疫应答。
1）免疫联合免疫
免疫检查点抑制剂联合应用可有增效作用。最为常见的免疫联合免疫治疗策略为 PD-1 抑制剂联合抗 CTLA-4 抗体。由于两者作用机制不同，联合使用可起到协同作用，既能通过拮抗 CTLA-4 在免疫反应早期诱导大量 T 细胞的产生，又可阻断 PD-1 与 PD-L1/L2 的结合恢复 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，还可减少 T 细胞的耗竭。 CheckMate 227 及 CheckMate 032 研究均证实免疫双药组的疗效优于免疫单药治疗。
2）免疫联合化疗
免疫联合化疗不仅可以增加树突细胞的交叉呈递抗原作用、也可以弱化肿瘤微环境的免疫抑制成分，如 Treg 细胞、MDSCs、免疫抑制细胞因子等，继而达到增加毒性淋巴细胞与调节性 T 细胞的比例等作用。

蔡修宇教授：肺癌免疫治疗耐药及临床策略｜肿瘤学术节( 三 )