蔡修宇教授：肺癌免疫治疗耐药及临床策略

近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了令人瞩目的突破，为肺癌患者带来长久的生存获益。但是随着临床应用的逐渐广泛，在一线接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，约 30%-50% 表现为短暂获益或不获益，提示免疫耐药的存在。明确耐药机制、筛选获益人群是当前精准医疗时代背景下亟待解决的问题。
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免疫治疗的耐药模式有哪些？
免疫治疗的耐药模式主要有
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原发性耐药，即肿瘤对于初始免疫治疗无反应；
适应性耐药，即肿瘤对于免疫治疗的一种抵抗机制，其中肿瘤被免疫系统识别，但它通过适应免疫攻击来保护自身；
获得性耐药，即肿瘤最初对免疫治疗有反应，但是一段时间后出现疾病复发或进展。
原发性耐药是指在免疫药物暴露时间大于 6 周的前提下，肿瘤并未产生应答，需要影像学再次确定的疾病进展。可能的机制包括自身免疫功能低下、肿瘤免疫原性降低、肿瘤微环境的免疫抑制等。
适应性耐药是指免疫系统能够识别肿瘤，但是肿瘤能够通过适应免疫攻击来保护自己。考虑到免疫细胞和肿瘤细胞相互作用的进化特点，适应性免疫耐药可能在临床上表现为原发性耐药、混合反应或者获得性耐药。
获得性耐药即免疫最初对肿瘤有一定的抑制效果，但在后续出现肿瘤应答丢失、疾病进展。获得性耐药要求药物的暴露时间大于 6 个月，同样需要影像学再次确定的疾病进展。可能的机制包括肿瘤衍生出新的耐药突变株及肿瘤微环境的变化等。
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免疫治疗的耐药机制有哪些?
免疫治疗的耐药机制主要分为三个方面：
肿瘤内部相关耐药机制、肿瘤细胞外部耐药机制和宿主相关因素
。
肿瘤内部相关耐药机制
1）驱动基因活化
肿瘤细胞的基因组或表观遗传的变化可介导免疫逃逸。肺癌有丰富的驱动基因，其中一些基因的改变如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）、鼠类肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）等，均被研究证实与免疫逃逸过程相关。
EGFR 基因突变是亚裔 NSCLC 中最为常见的突变类型，发生率为 40.3%-64.5% 。根据以往临床试验结果，此类患者对免疫单药治疗反应不佳。 ALK 融合患者可通过 PI3K-AKT 及 MEK-ERK 通路减少新抗原的产生，增加免疫抑制细胞的数量，导致免疫单药治疗效果不佳。
KRAS 突变可通过调节 PD-L1 mRNA 3』UTR 区的稳定性，上调 PD-L1 表达促进免疫逃逸。但是对于免疫检查点抑制剂， KRAS 却表现出了良好的反应性，原因可能是由于 KRAS 突变上调新抗原的表达并改变了细胞周期调控、DNA 复制及 DNA 修复等一系列基因，但是没有明显的活化免疫抑制细胞作用。

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