所有EGFR突变靶向药汇总解读，肺癌患者用对了吗？( 二 )

EGFR-TKI靶向药，即表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够阻断EGFR信号通路向下游传导，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，达到抗肿瘤的目的。

本文插图

图 |肺癌各靶点比例
在一般人心目中，容易得肺癌的是常年抽烟的男性。但其实肺癌EGFR突变的主流人群是：亚裔、女性、中年、无吸烟史、非小细胞腺癌。尤其是近些年，不抽烟女性肺癌患者人数在增加。
2003年5月， FDA加速审批通过第一个EGFR-TKI靶向药物吉非替尼，也就是阿斯利康公司大名鼎鼎的“易瑞沙” 。从这时算起， EGFR-TKI药物也已经发展了18年。
但是“易瑞沙”一开始并没有受到重视， 2002年这个药物先是在日本上市， 2003年才在美国上市。上市之后，美国人才发现：阿斯利康可能在吹牛。
2004年12月17日，在一项1692例患者入组的临床实验中， “易瑞沙”和安慰剂相比，在提高患者总体生存期方面没有表现出明显的优势。 “易瑞沙”当年是通过FDA四大绿色通道之一的“加速审批”才进入美国市场的，一旦事后发现药效不达标， FDA肯定要收回成命。
果然， 2005年开始FDA不允许“易瑞沙”在新患者中使用，美国市场基本宣告结束。同年，阿斯利康自行撤回了“易瑞沙”在欧洲的上市申请。 2011年阿斯利康主动宣布在美国市场将“易瑞沙”撤市。
02 经历三代药物，为了破解耐药难题“易瑞沙”在美国上市的时候，还没找到明确的靶点。
就在“易瑞沙”惨遭美国禁用的时候，日本科学家却发现“易瑞沙”在某些特定人群，比如亚洲人群或者非吸烟者人群中表现良好，并且逐步发现这些人群EGFR基因变异的比例较高。
2009年，中国、日本、新加坡等9个亚洲国家和地区87个医学中心在《新英格兰医学杂志》上联合发表了“易瑞沙泛亚洲研究”报告，证明“易瑞沙”针对EGFR突变有更好的治疗效果。
此后几年，在几次大规模的临床试验后，人们渐渐找到了“易瑞沙”的疗效和EGFR的基因突变之间的关系。 2009年，欧盟批准“易瑞沙”用于EGFR突变的非小细胞肺癌的各线治疗；2015年， “易瑞沙”重回美国市场。
很快罗氏跟进，针对EGFR靶点推出了自己的“特罗凯” ，通用名厄洛替尼。
但临床研究很快发现， “易瑞沙”和“特罗凯”和后来贝达药业的“凯美纳”都有一个很大的问题，就是在服用一段时间之后会产生耐药性。稳定的可能在1年左右出现，早的可能6个月就有耐药了。
这是第一代EGFR靶向药的通病。药物会使患者出现T790M突变，因为这个突变的存在，药物无法和靶点准确的结合，因此也就逐渐失去对癌细胞的杀伤作用。