权威解读：EGFR敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策( 四 ) .font_s.ios.pgcarticle

二、原发耐药机制之间的相互关系
文章插图
2.1　EGFR突变亚型与T790M的关系
不同的敏感突变其原发耐药原因也各有差异，关于两种敏感突变亚型的原发耐药差异机制仍存在激烈的争论。有学者发现19 del和21 L858R的结构对EGFR-TKIs结合亲和力的不同有可能导致不同的敏感性。本团队前期研究结果表示21 L858R突变NSCLC患者的主要原发耐药机制之一可能是合并了de novo T790M突变，而de novo T790M突变更可能是19 del突变患者继发耐药的原因。
文章插图
2.2　EGFR突变亚型与共突变的关系
19 del、21 L858R两种敏感突变合并的共突变数量也决定了二者对EGFR-TKIs的敏感性不同。本团队通过分析1 206例患者的多基因突变谱同样发现，在初治EGFR敏感突变的NSCLC患者中共突变是普遍存在的现象，而且共突变的存在显著降低了EGFR-TKIs的客观缓解率；另外本团队研究进一步指出， 19 del突变患者共突变比例（32.48%）与21 L858R突变患者（30.45%）无差异，而共突变类型的谱系存在差异，比如21 L858R突变患者中存在更多的HGF/c-Met通路异常，这可能是导致两种敏感突变对EGFR-TKIs反应不同的原因；进一步分析发现，原发T790M、存在共突变及EGFR亚型均是TKIs敏感性的独立影响因素，即使在单纯的EGFR敏感突变患者中， 19 del突变患者的ORR亦高于21 L858R突变患者。
文章插图
2.3　EGFR敏感突变亚型与免疫标志物的关系
随着免疫治疗疗效标志物的进步，有研究发现19 del突变患者的PD-L1及TMB与L858R突变患者存在差异。一项回顾性研究结果表明癌症相关的调节机制是由EGFR致癌信号通路介导的，而不是通过局部炎症信号诱导发生的适应性过程；而21 L858R突变患者的TMB较19 del突变患者高，这可能与确诊肺癌时21 L858R突变患者的年龄普遍更高有关。
三、原发耐药的对策
文章插图
3.1 针对21 L858R突变疗效欠佳的对策
3.1.1　EGFR-TKIs加量治疗
在临床实践中， EGFR-TKIs加倍剂量方案可改变21 L858R突变NSCLC患者较19 del的疗效差的困境，或为21 L858R原发耐药患者提供了新的治疗选择，但同时需要对加量治疗的毒副作用给予更多的考虑和关注。
3.1.2　EGFR-TKIs联合抗血管治疗
近年来关于EGFR-TKIs联合抗血管治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的研究越来越多，并普遍表现出较EGFR-TKIs单药更好的临床疗效，但联合方案的毒副作用均较EGFR-TKIs单药有所增加，尤其在高血压、出血事件和蛋白尿方面发生率增高明显。
3.1.3　EGFR-TKIs联合化疗
本团队进行的一项网络荟萃分析通过比较各种针对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方案，包括奥希替尼、达克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、EGFR-TKIs联合化疗及EGFR-TKIs联合抗血管治疗等，通过其PFS发现奥希替尼联合含培美曲塞与吉非替尼联合含培美曲塞的双药化疗这两种方式分别为19 del和21 L858R亚组患者的最佳一线治疗方案。因此， EGFR-TKIs联合化疗能进一步提高21 L858R突变患者的疗效，成为克服原发耐药的一种有力手段。
文章插图
3.2 T790m原发耐药对策
对于原发T790M突变合并EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，优先选择第三代EGFR-TKIs奥西替尼。奥希替尼能可逆地结合EGFR突变（19 del、21 L858R、T790M），通过不可逆共价结合EGFR激酶区ATP结合域的半胱氨酸-797残基，抑制其下游信号通路，从而发挥抑制肿瘤增殖的作用。 2015年11月经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，奥希替尼作为第三代EGFR-TKIs ，用于对第一代EGFR-TKIs原发耐药的EGFR T790M突变NSCLC患者的治疗。奥希替尼作为全球首个批准上市的第三代EGFR-TKIs ，已被证实对获得性T790M突变的NSCLC患者有效，中位PFS为10个月，而接受奥希替尼治疗的原发T790M突变患者数量相对较少，需要更多的研究数据证实其疗效。随着T790M突变耐药分子机制的逐渐明确，根据分子发生机制的不同而选择性治疗将是未来的研究热点。