权威解读：EGFR敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策( 二 ) .font_s.ios.pgcarticle

梁文华，黎才琛，梁恒瑞，赵毅，等．表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策［J］．中国全科医学， 2021．24（8）：901-916．
通信作者：何建行，主任医师，教授，博士研究生导师；梁文华，副主任医师，副教授，博士研究生导师
单位：国家呼吸医学中心广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院国家呼吸系统疾病国家临床医学研究中心呼吸疾病国家重点实验室
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导读：
表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变是肺癌最重要的一类驱动基因突变，占中国所有肺癌的40%左右，靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是首选治疗。既往研究大部分集中于EGFR-TKIs的继发耐药机制，但有20%~30%的患者在接受初始治疗时即表现出原发耐药，亟需重视。近年来越来越多的证据表明，提高初治敏感性和缩瘤深度，使癌细胞基数进一步降低，不仅可以提高疗效，也可以延缓继发耐药的发生，从而提高患者总体生存率。本课题组此前通过一系列工作，探索了原发耐药的多种机制，并针对不同机制，提出了基于分子分型、结合精准治疗和全面压制的应对策略：在治疗前予高通量测序进行多基因分型，对于靶点明确的原发耐药机制，起用针对性的抑制剂，而对于目前没有高效抑制剂的耐药，得益于目前各类药物的高效低毒特性，可采用类似抗感染中常用的“鸡尾酒”疗法，以最大限度覆盖有效压制，减少耐药逃逸。由于肿瘤异质性和持续变异的能力，在治疗时需要处理好“精准”与“全面” ， “疗效”与“毒性”之间的平衡，基于肿瘤和人体的复杂性，利用新技术，纳入更多维度的信息以制定更精细的个体化方案，同时在研究上需进一步加深对耐药机制的理解，不仅针对癌细胞本身，还应对“癌-微环境”“宿主-药物”等层面进行探索，并发展出更多的治疗手段。
一、EGFR敏感突变原发耐药的机制
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1.1 突变类型的影响
EGFR敏感突变以19 del及21 L858R点突变最常见。在肺癌的发生、发展过程中， 19 del突变和21 L858R突变均可使EGFR激酶活化状态成为主导，影响其下游促细胞生存和凋亡的活性。但鉴于两种突变的活化机制和活化状态的不同，其对EGFR-TKIs的亲和力及敏感性亦存在差异。当使用EGFR-TKIs时， EGFR激酶处于最高活化状态的19 del突变患者获得的疗效更好。除此之外， 21 L858R突变患者可能出现共突变的概率大于19 del突变患者，而共突变的发生会导致预后不良。
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1.2 原发T790M突变的影响
T790M突变与一代和二代EGFR-TKIs原发或继发耐药均有关，并且是导致继发耐药的主要原因。 T790M改变EGFR酪氨酸激酶结构域构型，使TKIs与EGFR结合障碍导致耐药。 EGFR-TKIs通过激酶结构域的裂解竞争性地抑制三磷酸腺苷（ATP），从而抑制癌细胞，而T790M突变可通过改变ATP结合口袋的晶体结构，使EGFR-TKIs不能抑制下游信号的转导，从而使癌细胞不受控制。临床常重视继发T790M突变，原发T790M突变（指未经EGFR-TKIs治疗的NSCLC标本检测到T790M基因突变）易被忽视，多数原发T790M突变丰度值低，为比例较小的亚克隆，需要更加敏感的测序技术才能检测到，检测技术和标本处理是影响原发T790M突变发生率的主要因素。既往研究还证实了出现原发T790M突变会降低一代、二代EGFR-TKIs疗效。
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