权威解读：EGFR敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策( 三 ) .font_s.ios.pgcarticle

1.3 合并共突变的影响
EGFR突变的同时伴有其他突变基因，如驱动基因变异（MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET、ROS1）、抑癌基因变异（TP53、RB1、PTEN）和细胞周期基因突变（CDK4/6、CyclinD/E）等，也可能是EGFR-TKIs原发耐药的机制之一。共突变基因与驱动基因共同合作，促进了肿瘤进展，限制患者对靶向治疗的应答。
MET基因作为NSCLC的驱动突变，其发生率较低，但在针对EGFR的靶向治疗过程中其是重要的耐药机制之一。研究表明MET蛋白的表达和磷酸化与含EGFR敏感突变患者对EGFR-TKIs治疗的原发耐药有关，且伴有MET突变常提示患者预后较差。 MET受体的细胞外结构域与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合后，可诱导MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路，如PI3K-Akt、RasMAPK、信号转导与转录激活蛋白（STAT）和Wnt/β-catenin等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应。
TP53突变是EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者最常见的伴随突变。多项研究对EGFR-TKIs原发耐药患者进行基因测序发现，在EGFR-TKIs原发耐药患者中， 40.0%~72.5%的患者EGFR突变和TP53突变同时存在。另外绝大多数TP53错义突变影响DNA结合结构域（5~8外显子），但不同的TP53外显子突变，其接受EGFR-TKIs治疗的疗效也不尽相同。
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关键激酶。 CDK家族里的CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，通过与Cyclin D形成异源二聚体，可以磷酸化视网膜细胞瘤基因（Rb）继而释放转录E2F ，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞从DNA合成前期（G1期）进入DNA复制期（S期）。然而细胞周期基因突变影响EGFR-TKIs治疗疗效，是EGFR-TKIs治疗期间无进展生存期（PFS）降低的生物标志，这表明细胞周期基因共突变可能是EGFR-TKIs原发耐药的机制之一。
共突变的存在可能导致了一部分EGFR敏感突变患者对EGFR-TKIs产生原发耐药，针对这部分患者，大panel测序及联合其他治疗方式可能在临床实践中需要重点考虑。
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1.4 合并B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白相互作用的细胞凋亡中介物（BIM）缺失多态性的影响
BIM缺失多态性是否影响EGFR-TKIs的疗效，是否是EGFR-TKIs原发耐药机制之一，目前仍存在争议。既往部分临床研究证明对于接受EGFR-TKIs治疗的患者， BIM缺失和更短的PFS、总生存期（OS）相关，且BIM的RNA、蛋白表达水平可以影响EGFR-TKIs的疗效。另外一方面，部分研究则显示BIM缺失对PFS无显著影响，不能预测NSCLC患者的临床结局。面对临床数据相互矛盾的结果，迄今最大的队列研究通过二代测序数据发现，无论BIM是否缺失，一、二代EGFR-TKIs治疗的患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS均不存在统计学差异，仅三代EGFR-TKIs治疗的患者中BIM缺失使ORR显著降低，但因样本量太小，可能存在选择偏倚， Cox回归分析则表明TP53等伴随基因变异可以对EGFR-TKIs的治疗效果产生影响，而非BIM缺失。既往功能研究发现EGFR-TKIs通过上调BIM表达促进带有EGFR变异的癌细胞凋亡，临床研究结果不尽相同，但无法从机制层面否定既往研究的发现， BIM缺失多态性是否影响EGFR-TKIs疗效，仍值得进一步探讨。
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1.5 PD-L1表达及肿瘤突变负荷（TMB）的影响
PD-L1和TMB是免疫治疗目前最重要的两类疗效标志物，同时显示了肿瘤的免疫学特性及其TMB的免疫状态，对EGFR-TKIs的治疗可能也存在影响。高PD-L1表达参与了EGFR敏感突变的NSCLC细胞对EGFR-TKIs的原发耐药，可能是通过激活TGF-inhibitor/Smad典型信号通路诱导上皮细胞间质转型（EMT）介导的，更多相关的信号通路仍在探讨。因此，临床上当需要治疗EGFR敏感突变合并PD-L1阳性晚期肺腺癌患者时，应考虑除EGFR-TKIs以外的其他治疗方案。而TMB通过反映肿瘤免疫原性来识别受益于免疫治疗的患者，有研究指出在晚期肺腺癌患者中， TMB与EGFR-TKIs治疗的临床应答呈负相关，而免疫治疗相关临床试验提示TMB与免疫治疗的临床应答呈正相关。关于TMB在EGFR敏感突变中所起的疗效预测及预后作用仍有待探讨。