2020 ESMO Asia与ESMO IO肝癌领域研究进展回顾( 四 ) 近期欧洲肿瘤内科学会（ESMO）举办的两

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PD-1抗体联合TKIs治疗晚期肝癌安全有效，是一种合理、有前景的转化治疗方案。此外，病理检查可以确认疗效评估，更准确地指导后续治疗。
小荷才露尖尖角-肝癌治疗新疗法探索正在火热进行中
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（ESMO IO） ADP-A2AFP SPEAR T细胞疗法治疗HCC的安全性及抗肿瘤活性
这是一项用于评估接受HLA-A*02限制性AFP肽亲和力增强自体SPEAR T细胞（ADP-A2AFP）治疗的HCC患者安全性和抗肿瘤活性的Ⅰ期研究。全球肝癌发病率持续上升，针对中晚期的肝癌患者仍然以药物系统治疗为主，免疫和TKIs组合正在改善晚期HCC的生存率，但仍需探索新的方法。 SPEAR T-Cells是特异性肽增强亲和力受体，是一种基于TCR识别的、通过增强自然免疫系统来靶向肿瘤的治疗方式。本研究已入组20例患者，入组主要标准包括HLA-A*02:01+或HLA-A*02:642+ ，血清AFP水平> 400ng /ml ，或通过免疫组化检测≥20%的HCC肿瘤细胞中≥1+染色来证明肿瘤AFP表达。根据不同剂量进行分组，如下图。
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ADP-A2AFP不同剂量组
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研究结果显示，最常见的任何级别AE为白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。大多数AE与接受细胞毒性化疗和/或肿瘤免疫治疗常见AE一致，尚无ADP A2AFP诱发肝毒性的明确证据。四级以上TRAE为白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少，治疗相关的严重AE（SAE）为细胞因子释放综合征（CRS）、输液相关反应和中性粒细胞减少。
1组2例SD（100%）， 2组3例SD（100%）， 3组和扩展组1例CR（25%）， 1例SD（25%）， 2例PD（50%）。在开始的30天内，有几例患者的AFP短暂降低，完全缓解与AFP持续减少有关。 ADP A2AFP SPEAR T细胞的效应持久性呈剂量依赖性。
NO.2
（ESMO IO） 27P - 肝癌TCR免疫治疗临床相关靶点探索
免疫治疗在晚期肝癌患者中的应答率普遍较低，这表明需要新的方法来改善目前的临床应答。该研究的主要目标是确定可以作为肝癌患者T细胞免疫治疗的临床相关靶点的突变。对3例接受肝移植的晚期肝癌患者的肿瘤用Illumina TruSight Oncology500平台进行测序。 3例患者分别检出16个、13个和7个位居前列的体细胞突变。其中发现了CTNNB1等驱动癌基因以及PIK3CA、CDKN2A和KMT2C等高频率肝癌相关基因的“热点”突变。对于每个常见的HLA等位基因，如A*01、A*02、A*03、B*07和C*03 ，确定了4到12个高预测结合亲和力的多肽。对这些突变的免疫学测试和特异性T细胞受体的鉴定仍在进行中。这些数据为进一步探索T细胞免疫治疗靶点及新型免疫治疗药物的开发提供了一定的方向。
Illumina Trusight Oncology 500平台确定的排名最高的体细胞突变文章插图
“热点”所在的驱动癌基因，识别出的突变带有下划线并标有星号（*）。
从以上研究来看，目前肝癌的治疗已经进入到免疫联合治疗的时代，免疫联合TKIs、免疫联合免疫、免疫联合局部治疗等都取得了一定的疗效。 2019年中国国家药监局（NMPA）批准上市的新一代PD-1抗体替雷利珠单抗，是一款对Fc段进行了改造，减少Fc段与FcγR+效应细胞结合，避免了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），从而提高其抗肿瘤活性。替雷利珠单抗在肝癌领域也正在进行免疫联合研究的探索，替雷利珠单抗联合仑伐替尼及替雷利珠单抗联合TACE在晚期HCC一线治疗的临床研究正在进行中，静待其开花结果，为免疫联合治疗锦上添花。另一方面，免疫治疗也逐渐从晚期系统治疗前移到围手术期的探索，拓展围手术期应用，着眼肝癌治疗全过程。但是安全性仍是选择治疗方案时的重要考虑因素，如何提高疗效并降低AE的发生率，科学的预测和管理AE是未来的方向之一。肝癌治疗之路漫漫且长，必将上下求索之！