治疗恶性脑肿瘤：疫苗、靶向、免疫治疗即将浮出水面( 四 )

在临床前研究中， Chi和同事发现IDH1突变癌症极其容易受到辅酶NAD+缺失的影响。在使用了IDH1抑制剂后，通过对内生性IDH1-突变癌细胞代谢物的系统分析，评估了代谢治疗靶向。
他们发现通过抑制可代替的补救合成途径，可降低IDH1-突变肿瘤中的NAD+水平，从而导致对NAD+缺失的敏感性增加。当阻断了NAD+ ， IDH1-突变细胞会出现自吞噬现象。
“最终，我们打算通过操控NAD来观察其对肿瘤的影响， ”Chi说， “我们利用已知可消除肿瘤中NAD的药物，结果证明，它们可以强有力地杀死IDH1突变胶质瘤细胞。这些药物对非IDH1突变的肿瘤没有任何作用。 ”
如口服选择性IDH2抑制剂AG-221已获得美国FDA授予的孤儿药称号和快速通道审评资格。 AG-881是突变IDH1和IDH2蛋白的口服抑制剂，在临床前试验中被证实可完全透过血-脑屏障，因此有望成为胶质瘤患者的治疗选择。
当前，许多的临床试验都在评估IDH1-和 IDH2-靶向治疗及多肽疫苗对不同癌症类型的作用。这些制剂已表明在急性髓性白血病中的有效性，展现出广泛的应用前景。
⑥
攻克免疫抑制

利用了肿瘤基因组图谱（TCGA）神经胶质瘤数据库和肿瘤溶菌产物的研究表明通过诱导多重免疫抑制机理，如PD-1 和CD39 ， FGL2可促进GBM的进展和生长。
“当前人们对检查点抑制剂抱有很大的期待，但我们认为只有部分患者会对其应答， ”Heimberger说， “因此，我们现在的目标是关键的靶向以及各种受肿瘤调控的免疫抑制。有多种特定的通路或机理可以作用于一种以上的免疫抑制。 ”
研究表明72.5%的低分级神经胶质瘤患者携带有两份FGL2基因，而在GBM患者中， 83.8%的FGL2有扩增或拷贝。总体来说，那些神经胶质瘤组织中FGL2 mRNA水平较高的患者，他们的OS较低(P = .009) 。与低分级的神经胶质瘤相比， GBM溶菌产物中的FGL2水平更高。
在研究小鼠中，抗FGL2抗体组的中值OS是27天，对照组是17天(P = .01) 。研究性抗体减少了CD39+调节T细胞， M2巨噬细胞， PD-1 ，和髓源性抑制细胞。
“FGL2是胶质母细胞瘤分泌的蛋白。它所做的是利用多重疫抑制机理来躲避机体免疫系统的侦查， ”Heimberger说， “可特异增加调节T 细胞，抑制免疫应答。同时诱导M2 ，或肿瘤支持性巨噬细胞，髓源性抑制细胞。 ”
”我们需要了解到的事实是，免疫抑制是复杂的，单单只攻击一个机制并不能取得全胜， ”Heimberger说。 “我们必须研究其生物学的复杂性，并意识到这不仅仅是检查点抑制剂，或调节T 细胞。我们需要宏观地看待肿瘤是如何利用免疫系统来躲避侦查的。 ”
「原创编译声明」