ADC管线布局哪家强，且往第一三共瞧

目前，全球已经批准11款抗体偶联药物（antibody-drug conjugate ， ADC）上市， ADC药物正逐渐成为近年全球肿瘤药物研发和市场的热点领域。
而今ADC药物概念的诞生源于一百多年前，诺奖得主德国科学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）曾提出“Magic bullets”（魔法子弹）设想：如果将细胞毒药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞[1] 。然而， ADC的设计和制备存在诸多技术难关：选择何种抗体和毒性药物可以在抑制副作用的同时保证效果，怎样保证抗体上搭载药物稳定不提前脱落等等。 2000年全球首款ADC药物Mylotarg上市，但在之后的验证性临床试验中Mylotarg因未能延长生存期且安全性存疑，提前终止了试验。故，理论虽好但难在临床转化。 1
靠“魔法子弹”打开新局面
在这些肿瘤研发的医药企业中有一家公司，带着三个独特的ADC药物吸引了众人的目光，他就是经由百年历史的日本制药企业三共和第一制药合并后稳坐日本药企前三强的第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）。

ADC药物是由抗体、连接子和载药三部分组成。这三个组成部分的细微差别便体现了公司在研发上的实力，也将直接影响ADC药物的疗效。
载药，第一三共基于早前第一制药与养乐多本社联合开发了拓扑异构酶I抑制剂盐酸伊立替康（CPT11）时的丰富经验，经过在公司内部评价过去合成的各种化合物，抑制拓扑异构酶I的抗癌药物浮出水面。
【ADC管线布局哪家强，且往第一三共瞧】在确认了载药之后，如何完成连接子的设计便是ADC药物性能好坏的关键。第一三共作为后来者之所以能够在ADC的研究中成功开发出T-DXd ，最主要是因为它对连接子进行了充分的设计。第一三共研发小组在合成并评价了上百种连接子的过程中发现，连接子在血液中很难裂解，如果进入细胞内，则可以被其中的酶裂解，使载药释放。载药也具有脂溶性，因此在癌细胞中从抗体上分离后，可透过由脂质形成的细胞膜排至细胞外，发挥被称为旁观者效应的、杀灭周围癌细胞的作用。尽管如此，载药的血中半衰期较短，因此不易发生不良反应。
作为ADC家族的“大哥” ， T-DXd凭借独特的优势，吸引到阿斯利康（AstraZeneca）的关注，并在2019年3月签订协议，全球范围内共同研发推广T-DXd。

本文插图

T-DXd针对HER2阳性转移性乳腺癌的研究DESTINY-Breast01首次亮相于2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS），会后研究结果迅速发表于顶级期刊《新英格兰医学杂志》、2019年12月加速获FDA批准用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。紧随其后的是针对HER2 阳性晚期胃癌的DESTINY-Gastric01 研究，试验结果在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上公布，并再次发表在《新英格兰医学杂志》， 2021年1月在美国获批胃癌新适应症，成为全球首个用于靶向HER2阳性转移性胃癌的ADC药物。