新药巡礼—双特异性抗体ADC崭露头角

随着ADC技术快速发展， ADC产品管线不断扩充，众多ADC“参赛者”各显神通，在靶点、Linker、毒素等方面不断创新。前文中我们介绍了光免疫疗法在ADC药物研发中的创新应用（详见：全球ADC药物概览：光免疫疗法能否突出重围）。本文将着重介绍双特异性抗体ADC药物中进展较快的两款产品。
No.1
ZW-49是由Zymeworks开发的双特异性抗体ADC药物，可同时特异性结合HER2受体的两个非重叠表位。该产品使用蛋白酶切割链接子偶联HER2双抗与ZymeLink Auristatin毒素。

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ZW-49同时靶向HER2的ECD2（帕妥珠单抗结合位点）和ECD4（曲妥珠单抗结合位点）抗原表位。相较于HER2单抗， ZW-49的双特异性抗体具有以下优势：
1. 更加有效地在细胞表面聚集HER2受体；
2. 增强HER2内化和下调；
3. 增加药物与肿瘤细胞的结合密度及其介导的细胞毒性；
4. 增强对配体依赖性和非配体依赖性肿瘤生长的阻断作用。

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在临床前研究中， ZW-49表现出优秀的成药潜力。根据公司2020年公布的临床前动物模型研究数据显示， ZW-49在低表达HER2和高表达HER2乳腺癌模型中均表现出较好的抗癌效果，且在HER2高表达乳腺癌脑转移模型中显示出一定疗效。
与已上市的Trastuzumab emtansine（罗氏抗HER2-ADC ， 2013年上市)、Trastuzumabderuxtecan（阿斯利康及第三一共抗HER2-ADC ， 2019年上市)对比， ZW-49在缩小肿瘤体积及提高生存率方面具有更加优异的表现。

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2019年4月， Zymeworks启动了一项多中心、开放标签、剂量递增的I期试验，以评估ZW49的最大耐受剂量（MTD）或推荐剂量（RD）。 2021年1月， Zymeworks公布了ZW-49的I期临床的部分数据。
结果显示， ZW-49在所有治疗方案和剂量水平上均显示出抗肿瘤活性。在Q2W和Q3W两种给药方案中均观察到部分环境（PR）和疾病稳定（SD）。且在所有接受ZW-49治疗的35名患者中，没有出现治疗相关的血液毒性、肺毒性及肝毒性。 90%以上不良反应为轻度或中度。
ZW-49是Zymeworks利用其专有的Azymetric? Bispecifics和ZymeLink? ADCs平台共同开发得到的。
01
Azymetric?
Azymetric?平台的核心功能为抗体重链和轻链中的专有氨基酸修饰，可将单特异性抗体转化为双特异性抗体，且所生产抗体具有半衰期长，稳定性高、低免疫原性等优点。
02
ZymeLink?是新一代药物偶联技术平台，其生产的ADC药物在PK、药物稳定性、细胞毒素暴露能力等方面具有优势。还具有固定的药物抗体比例、保留抗体Fc段效应因子功能等特征。