里程碑！全球首款KRAS靶向药获批！国内益方、贝达、加科思、亚盛等多家企业争相布局

5月28日， FDA宣布批准全球首个KRAS突变靶向药物sotorasib(Lumakras)上市，用于既往接受过至少一种系统治疗的KRASG12C突变晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 KRAS突变是最常见的致癌因素之一，当它被激活后，可引起多条下游信号通路活化，进而导致细胞增殖癌变。作为最早发现的致癌基因，多年来针对KRAS突变靶向药物研发屡遭失败，如今可谓迎来历史时刻， KRAS靶点“不可成药”标签就此画上句点。

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加速审批上市意义非凡

在2019年ASCO大会上，安进公司首次公布sotorasib用于KRASG12C基因突变的非小细胞肺癌的I期临床结果，数据一经公布，引起业界轰动。此后，得益于多种快速审批通道（包括罕用药、突破性疗法、优先审评、加快审批等）的加持，安进公司从启动sotorasib临床研究到向FDA提交上市申请用了不到2年的时间，而FDA也比法定时间提前了两个多月做出了准予其上市的决定。
FDA对sotorasib的批准是基于CodeBreaK100临床试验的结果。试验包括124例既往接受过免疫检查点抑制剂和/或以铂为基础的化疗后进展的KRASG12C突变阳性NSCLC患者。主要终点指标为客观缓解率和缓解时间。试验结果显示，客观缓解率为36% ，其中58%的患者缓解持续时间达到或超过6个月。观察到的不良反应多为腹泻、恶心、肝酶升高等，约20%的受试者发生较严重不良反应，约9%的受试者因不良反应而停药。
从这一结果来看， sotorasib的临床益处似乎不够显著，但对于KRAS突变非小细胞肺癌的治疗来说这一结果已算重大进展。这部分患者经过最初的化疗或免疫治疗仍然进展后，没有很好的选择， sotorasib目前报告的客观缓解率有效率和无进展生存期大约是接受第二轮化疗预期的两倍。
研发快速升温
RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，而KRAS是RAS家族中最常出现的亚型， KRAS基因突变占RAS基因突变总数的86% 。在人类癌症中， KRAS基因突变出现在接近90%的胰腺癌中， 30-40%的结肠癌中， 15-20%的肺癌中（大多为NSCLC）。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。
巨大的商业前景以及sotorasib上市进程的快速推进激发了KRAS靶向药物研发的重新复苏和快速升温。当前， KRAS靶向药物研发策略包括直接靶向KRASG12C/G12D/G12V策略、靶向KRAS上下游靶点的策略以及间接靶向KRAS的策略等。根据CPM数据库的统计，当前全球处于活跃状态的在研KRAS靶向药物已达近40个，在研适应症包括结直肠癌、NSCLC、胰腺癌等多个癌肿。其中MiratiTherapeutics Inc.研发的adagrasib（MRTX849）同属于KRASG12C抑制剂， Ⅲ期临床试验正在进行中，预期将在今年下半年向FDA提交NDA上市申请。 NovartisAG研发的JDQ-443和Johnson& Johnson研发的JNJ-74699157也于近期启动了Ⅱ期临床试验。